Возможности применения неопиоидных аналгетиков при хронической боли, связанной со скелетно-мышечными заболеваниями

 

А. Е. Каратеев, д-р мед. наук, ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой

Хроническая боль при скелетно-мышечных заболеваниях имеет сложный патогенез, что требует комплексной терапии с использованием препаратов с разным механизмом действия . Длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при хронической боли оправданно для устранения ее периферического ноцицептивного компонента . Выбор НПВП должен основываться на критериях эффективности, безопасности и удобства применения .

Ключевые слова: скелетно-мышечная боль, НПВП, ацеклофенак .

ВВЕДЕНИЕ

Лечение хронической боли при скелетно‑мышеч‑ ных заболеваниях, таких как остеоартрит (ОА) и хро‑ ническая неспецифическая боль в спине (ХНБС), яв‑ ляется сложной задачей. Это связано со сложным, многофакторным патогенезом данной патологии. Он сочетает как периферические механизмы ноци‑ цепции, связанные с хроническим катаболическим воспалением и дегенерацией пораженных элементов скелетно‑мышечной системы, так и изменением самой ноцицептивной системы, развивающимся в виде феномена центральной сенситизации. Факторами риска развития последней являются ожирение, наличие множественных источников боли, депрессия и тревожность, персистенция ноцицептивной боли. Из‑за центральной сенситизации у части больных ОА и ХНБС появляются такие симптомы, как гипералгезия, аллодиния и распространенная боль.

Терапия хронической боли должна включать препараты с разным механизмом действия. Важную роль здесь играют нестероидные противовоспалительные препараты, устраняющие «периферическую» составляющую активации ноцицептивной системы. Выбор препарата для длительного лечения боли при скелетно‑мышечных заболеваниях должен основываться на соотношении эффективности, безопасности и удобства применения. Таким критериям соответствует ацеклофенак с модифицированным высвобождением действующего вещества.

Хроническая боль — серьезная медицинская и социальная проблема, один из глобальных вы‑ зовов, стоящих перед современной наукой. Это источник страдания, инвалидизации, существенного снижения качества жизни и значительных материальных потерь для сотен миллионов жителей развитых стран мира [1]. По многолетней статистике, хроническую боль испытывают 15–20% людей, составляющих современную популяцию, причем ее частота практически линейно возрастает в зависимости от возраста. Эта зависимость очевидна, ведь основной причиной появления хронической боли являются скелетно‑мышечные заболевания, прежде всего хроническая неспецифическая боль в спине (ХНБС) и остеоартрит (ОА), частота которых существенно выше у лиц старшего поколения [2, 3].

В последние десятилетия отмечается отчетливый рост заболеваемости ХНБС и ОА. Весьма показательны результаты, полученные в ходе исследования глобального бремени болезней (Global Burden of Disease Study 2016). Этот масштабный проект охватывал статистику национального здравоохранения 195 стран мира и учитывал влияние на здоровье 328 основных болезней и патологических состояний. Согласно полученным данным, скелетно‑мышечные заболевания уверенно входят в число патологии, с которой связано наибольшее число случаев инвалидизации (индекс YLDs, число лет в состоянии нетрудоспособности). При этом печальное первое место по данному показателю — 57,6 млн (95% Д) 40,8–75,9 млн) YLDs занимает острая и хроническая боль в спине [4]. По данным американских эпидемиологов, клинически выраженный ОА отмечается у каждого 8‑го жителя США (суммарно 27–31 млн человек) [5]. В целом в мире этим заболеванием страдают около 250 млн человек [6]. ОА становится причиной эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов еже‑ годно примерно у 900 тыс. жителей США и 180 тыс. Великобритании [7].

По данным Росстата, к окончанию 2016 г. в нашей стране было зарегистрировано 19,2 млн жителей, страдающих заболеваниями костно‑мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс МКБ‑10) [8]. При этом население России составляет 146,8 млн че‑ ловек, т. е. серьезные проблемы с суставами и позвоночником имеют 13,0% наших соотечественников.

Очевидно, что все эти пациенты нуждаются   в адекватной медицинской помощи, и прежде всего — в эффективном контроле боли. Не будет лиш‑ ним отметить, что согласно принципам Всемирной организации здравоохранения, облегчение страданий и купирование боли относится к фундаментальным правам человека [9]. Однако лечение боли, особенно хронической, — непростая задача, что определяется сложным ком‑ плексным патогенезом этого страдания.

 

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ: РОЛЬ ЦЕНТРАЛЬНОЙ СЕНСИТИЗАЦИИ

Механизм развития хронической боли включает такие звенья, как локальное воспаление; дегенеративные изменения — формирование остеофитов, фиброз, неоангиогенез, которые снижают устойчивость пораженного отдела к механическому стрессу; энтезопатия; нарушения биомеханики; мышечное напряжение; периферическая сенситизация болевых рецепторов и др. При этом развитие хронической боли немыслимо без вовлечения структур самой ноцицептивной системы и изменения восприятия боли [1]. Этот феномен носит название центральной сенситизации (ЦС) и определяется нейропластическими процессами, возникающими в нейронах задних рогов спинного мозга и вышележащих отделах центральной нервной системы (ЦНС). Одна из основных теорий развития ЦС связывает ее появление с нейрогенным воспалением (neuroinflammation), который запускает стойкая и интенсивная болевая стимуляция. Длительное возбуждение ноцицептивных нейронов сопровождается изменением трансмембранного потенциала и дисбалансом между синтезом и утилизацией нейромедиаторов, осуществляющих синаптическую передачу. Это обусловливает реакцию клеточного окружения нейронов — астроцитов и микроглиальных клеток, их пролиферацию и активацию внутриклеточных сигнальных путей, вызывающих экспрессию генов провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ‑6 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α). Развивающийся после появления этих цитокинов «воспалительный каскад» приводит к продукции медиаторов воспаления — простагландина Е2, лейкотриена В4, NO, а также нейромедиаторов и нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов, субстанция Р, глутамат, брадикинин и др. Взаимодействие данных субстанций с рецепторами на поверхности клеток — NMDA, TrkA, NKR, EP — приводит к открытию лиганд‑зависимых мембранных каналов TRPV1, Nav1.7–1.9, VGKCs, VGCCs, что вызывает дальнейшее снижение трансмембранного потенциала нейронов, а значит, существенно уменьшение их порога возбу‑ димости. Следует отметить, что ИЛ‑1β, ИЛ‑6 и ФНО‑α способны прямо влиять на возбудимость нейронов, повышая их чувствительность к болевым и неболе‑ вым стимулам, а также вызывая спонтанные «вспыш‑ ки» активности последних [10–12].

Развитию ЦС способствуют многие факторы.

Риск появления этой патологии существенно выше при множественности очагов болевой стимуляции, что нередко отмечается у пожилых пациентов — например, сочетание ОА, ХНБС и множественной энтезопатии [13, 14]. Важное значение имеет генетическая предрасположенность, определяющая большую чувствительность к боли (в частности, связанная с определенными мутациями генов, ответственных за синтез мембранных каналов, нейромедиаторов и ферментов, участвующих в их метаболизме, — SCN9A, SCN10A, OPRM1, COMT и др.) [15–17].

Большее внимание уделяется ожирению, посколь‑ ку жировая ткань является «фабрикой» адипокинов (лептин, висфатин, резистин, химерин, адипонектин и др.) — провоспалительных цитокинов, способствующих развитию системного воспаления, сенситизации периферических ноцицепторов и ЦС. Кроме этого, ак‑ тивированные макрофаги и моноциты, инфильтриру‑ ющие жировую ткань, продуцируют неспецифические цитокины — ИЛ‑1β, ИЛ‑6, ФНО‑α и другие, вызываю‑ щие системную воспалительную реакцию [18–20]. И конечно, принципиальную позицию среди факторов риска ЦС занимают психические нарушения, способствующие изменению восприятия боли за счет «перекрестного» нарушения баланса нейромедиаторов и нейрогенного воспаления, — депрессия и тревожность [21, 22]. Сочетание психических нарушений и скелетно‑мышечных заболеваний отмечается очень часто. Так, В. Stubbs и соавт. [23], проведя метаанализ 49 исследований (n = 15 855), отметили сочетание ОА и депрессии у 19,9%, ОА и тревожно‑ сти — у 21,3% больных. Эта же группа ученых оце‑ нила влияние психических нарушений на развитие острой и ХНБС у 190 593 лиц в рамках масштабного популяционного исследования World Health Survey (WHS).

Между данными состояниями была выявлена четкая связь. Так, наличие боли в спине было связано с субклинической депрессией — отношение шансов (ОШ) 2,21, короткими депрессивными эпизодами — ОШ 2,64, депрессивными эпизодами — ОШ 2,88, тре‑ вожностью — ОШ 2,12 и нарушениями сна — ОШ 2,37 [24]. Близкие данные показали М. Fernandez и со‑ авт. [25], наблюдавшие 1269 пар близнецов. Наличие депрессии или тревожности достоверно ассоцииро‑ валось с болью в спине: ОШ 1,81 (95% ДИ 1,34–2,44).

Итогом нарушения центральных механизмов восприятия боли и функциональной недостаточности антиноцицептивных влияний становится особая симптоматика хронической боли. Начинает формироваться типичное для ЦС расхождение между тяжестью периферических структурных изменений (которые могут быть выражены достаточно умеренно) и ярким, интенсивным и эмоциональным ощущением боли. Появляются «дескрипторы» ЦС — описание боли как «режущей», «холодящей», «как удар током» и др., признаки гипералгезии и аллодинии. Нередко отмечается картина «распространенной боли» (widespread pain) и вторичной фибромиалгии [26, 27]. По сути, хроническая боль «отрывается» от своей этиологической причины, становясь самостоятельным клиническим синдромом.

Значительная роль ЦС в развитии хронической боли имеет важное практическое приложение. Ведь для клинициста понимание патогенеза того или иного заболевания или клинического синдрома — это путь к поиску наиболее удачных «мишеней» для те‑ рапевтического воздействия. Соответственно, если хроническая боль ассоциирована с нарушением центральных механизмов ноцицепции, это оправдывает преимущественное использование при данной патологии фармакологических средств, влияющих на чувствительность нейронов (связанную с акти‑ вацией нейрональных трансмембранных ионных каналов) и обмен нейромедиаторов [11, 12]. Это габапентиноиды, ингибиторы натриевых каналов, антидепрессанты и опиоидные анальгетики, обладающие свойством ингибиторов обратного захвата серотонина, такие как трамадол и тапентадол.

С другой стороны, нельзя забывать о комплекс‑ ной природе хронической боли. Несмотря на роль ЦС, первичным источником болевых ощущений всё же является патология элементов скелетно‑мышечной системы. И здесь центральным элементом тканевого повреждения и сенситизации периферических ноцицепторов, без сомнения, является хроническое катаболическое воспаление.

 

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ ПРИ СКЕЛЕТНО- МЫШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ

Ранее наиболее распространенные заболевания скелетно‑мышечной системы — ОА и ХНБС рассма‑ тривались как «дегенеративная» патология, связанная с возрастными или посттравматическими изменениями хряща, кости и связочного аппарата («остеоартроз» и «остеохондроз»). Однако современная концепция этих заболеваний полностью измени‑ лась: стало очевидным, что низкоинтенсивная (low‑ grade) воспалительная реакция играет ключевую роль в развитии этой патологии [28–31].

Так, при ОА воспаление является причиной прогрессирования и появления основного симптома этой болезни — персистирующей суставной боли. При ОА закономерно выявляется хронический си‑ новит, остеит и энтезит, которые сопровождаются локальной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и медиаторов [29, 32]. В подтверждение этого Х. Jin и соавт. [33] провели метаанализ 32 исследований, в которых изучались признаки системного воспаления при ОА. Оказалось, что уровень С‑реактивного белка (СРБ) в плазме крови при ОА был досто‑ верно повышен в сравнении в контролем (в среднем на 1,19 мг/л, 95% ДИ 0,64–1,73, p < 0,001). При этом отмечалась достоверная корреляция уровня СРБ с болью (r = 0,14, 95% ДИ 0,09–0,20, p < 0,001) и нарушением функции суставов (r = 0,25, 95% ДИ 0,13–0,39, p < 0,001). L. Wen и соавт. [34] в когортном исследовании Dong‑gu, включавшем 2376 больных ОА, пока‑ зали достоверную взаимосвязь между уровнем СРБ и рентгенологическим прогрессированием ОА.

Аналогичные данные имеются и в отношении ХНБС. Так, М. Briggs и соавт. [35] оценили связь между повышением СРБ и развитием боли в спине у 15 322 жителей США. Уровень СРБ > 3,0 мг/дл досто‑ верно повышал риск развития боли в спине — ОШ 1,74 (95% ДИ 1,04–2,91). Недавно были опубликованы данные I. Suyasa и соавт. [36], сравнивших остро‑ фазные показатели у 44 пар женщин в постменопаузальном периоде, имевших и не имевших ХНБС. Была показана достоверная связь НБС с повышением СРБ — ОШ 2,83 (95% ДИ 1,065–8,776, p = 0,034) и ИЛ‑6 — ОШ 2,7 (95% ДИ 0,991–8,320, p = 0,033).

Вообще, роль воспаления в развитии ХНБС не должна вызывать сомнений, ведь существенная часть случаев этого заболевания связана либо с ОА фасеточных суставов, либо с воспалительными изменениями позвонков и межпозвонковых дисков, обнаруживаемых при проведении МРТ (Modic 1) [37– 39]. По данным, приведенным в обзоре А. Gellhorn и соавт. [40], специально посвященным этой теме, ОА фасеточных суставов становятся причиной ХНБС более чем у 50% людей старше 60 лет.

W. Brinjikji и соавт. [41] провели метаанализ 14 работ, в которых сравнивалась МРТ‑картина позвоночника суммарно у 3097 больных, 38,6% из которых имели, а 61,4% не имели НБС. Согласно проведенной оценке, наличие изменений по типу остеита (отек костного мозга, Modic 1) достоверно ассоциировалось с болью: ОШ 4,01 (95% ДИ 1,10–14,55; р < 0,04). Например, J. Mааttа и соавт. [42] сопоставили частоту развития НБС в зависимости от МРТ‑картины позвоночника у 1142 пациентов. Изменения по типу Modic 1 были выявлены у 7,1%, а Modic 2 — у 17,6% обследованных. При этом вероятность наличия ХНБС оказалась повышена при выявлении любого типа Modic: ОШ 1,48 (95% ДИ 1,01–2,18), однако была существенно выше для Modic 1, чем Modic 2: ОШ 1,80 (95% ДИ 0,94–3,44).

Важная роль локального и системного воспале‑ ния в развитии патологии суставов и позвоночника, которая становится одной из основных причин появления хронической боли, оправдывает применение при данной патологии противовоспалительных средств, и прежде всего хорошо известных, удобных и недорогих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

ПРИМЕНЕНИЕ НЕОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ, СВЯЗАННОЙ СО СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В западных странах, особенно в США и Канаде, для лечения хронической боли очень широко ис‑ пользуются опиоидные анальгетики. Постоянно ра‑ стущее потребление этих небезопасных лекарств («опиоидная эпидемия») стало серьезной пробле‑ мой, вызывающей растущее беспокойство органи‑ заторов здравоохранения и общества [43, 44]. Так, по данным C. Hwang и соавт., с 2003 по 2014 г. в на‑ циональной фармакологической системе США было зафиксировано 169 млн пациентов, принимавших опиоиды. При этом основными потребителями опи‑ оидов являются больные ОА и ХНБС [45].

Идея использования опиоидных анальгетиков при хронической боли связана с тем, что патогенез этого страдания, независимо от исходной причи‑ ны, отличается от «обычной» (острой и подострой) боли и требует особого фармакологического подхо‑ да, в частности применения более сильных средств [43, 44]. Но, как было отмечено выше, современные данные позволяют утверждать, что использование НПВП при хронической скелетно‑мышечной боли может быть столь же оправданно, хотя эти лекарства действуют на другие фармакологические мишени [46, 47].

Имеются обширные данные, показывающие, что НПВП не уступают по эффективности опиои‑ дам. Так, S. Smith и соавт. [48] провели метаанализ

17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ, n = 5659), в которых сравнивалась эф‑ фективность опиоидов и НПВП при ОА. Согласно полученным данным, средний уровень снижения боли на фоне приема сильных опиоидов (оксикодон, гидроморфон) составил 19 мм, трамадола — 18 мм, НПВП — также 18 мм ВАШ. Как видно, отличия прак‑ тически не было.

Аналогичная ситуация отмечается в отношении ХБНС. В этом плане очень наглядной представляет‑ ся работа J. O»Donnell и соавт. [49], которые оценили 6‑недельное использование НПВП (целекоксиб) и трамадола при ХНБС в двух идентичных по дизай‑ ну РКИ (n = 1538). Число «ответчиков» на лечение (уменьшение боли более 30%) было достоверно выше в группах НПВП — 63,2 и 64,1% в сравнении с группами трамадола — 49,9 и 55,1%. При этом пере‑ носимость НПВП также была существенно лучше — отмены из‑за нежелательных реакций были отмече‑ ны суммарно у 4% больных, получавших НПВП, и 16% пациентов, получавших трамадол.

Имеется большая серия работ, в которых НПВП не-

прерывно использовались для контроля боли при ОА на протяжении от 6 месяцев до 2,5 лет. Все эти рабо‑ ты показали хорошие результаты: интенсивность болевых ощущений значительно снижалась в течение первых 2–4 недель, а в дальнейшем эффект терапии или сохранялся, или постепенно нарастал [50, 51].

Более того, было показано, что длительное непре‑ рывное применение НПВП обеспечивает лучшие результаты, чем использование этих препаратов только в период ухудшения и усиления боли. Так, V. Strand и соавт. [52] провели 6‑месячное сравнение эффективности постоянного приема НПВП (целекоксиб) и приема этого препарата в режиме «по требова‑ нию» у 858 больных ОА. Было показано, что постоянный режим приема обеспечивал достоверно лучший клинический результат: среднее число обострений ОА («прорывов» боли) в течение месяца за период наблюдения составило 0,5 и 0,93 случая соответственно (p < 0,001).

 

В отношении использования НПВП при ХНБС имеется ряд работ, в которых эффективность терапии этими препаратами оценивалась на протяжении как минимум трех месяцев. Все они показали значимое уменьшение боли и снижение нарушения функции позвоночника в первые дни и недели лечения и сохранение достигнутого улучшения в течение всего периода наблюдения [53–56].

 

Большой интерес представляет недавно опубликованное исследование Е. Krebs и соавт. [57]. В рамках проекта SPACE они сравнили результаты применения опиоидных анальгетиков (оксикодон, гидроморфон, трамадол и др.) и неопиоидных анальгетиков (парацетамол и НПВП) у 240 больных ХНБС. Исследование продолжалось 12 (!) месяцев. В кон‑ це периода наблюдения динамика боли, которая оценивалась с помощью опросника BPI (brief pain inventory), оказалась достоверно лучше при использовании НПВП, чем опиоидов: уменьшение с 5,4 и 5,4 до 3,5 и 4,0 (p < 0,001).

Изменение оценки роли НПВП при лечении хро‑ нической боли можно увидеть в последних клинических рекомендациях, представленных нашими западными коллегами. Так, в известном клиническом алгоритме лечения ОА коленного сустава, разработанном группой ESCEO, предлагается использовать эти препараты «прерывисто или постоянно (продол‑ жительными циклами)» («Intermittent or continuous (longer cycles) oral NSAIDs») [58]. В последних рекомендациях Американской коллегии интернистов (ACP) по ведению пациентов с ХНБС НПВП относятся к первой линии фармакотерапии: их следует использовать при неэффективности немедикаментозных методов: «У пациентов с хронической болью в спине, у которых был неадекватный ответ на нефармакологическую терапию, клиницисты и пациенты должны рассмотреть фармакологическое лечение НПВП в качестве терапии первой линии или трамадол или дулоксетин в качестве терапии второй линии» [59].

 

ВЫБОР НПВП ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛИ: АЦЕКЛОФЕНАК МОДИФИЦИРОВАННОГО  ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

Таким образом, длительное применение НПВП при лечении хронической боли, связанной со ске‑ летно‑мышечной болью, патогенетически оправ‑ данно и клинически целесообразно [60, 61]. Однако у НПВП имеется серьезный недостаток — они могут вызывать ряд потенциально опасных НР со стороны желудочно‑кишечного тракта (ЖКТ), сердечно‑со‑ судистой системы (ССС) и почек [1]. Поэтому препа‑ рат, который лечащий врач планирует использовать при хронической боли, должен, с одной стороны, обладать эффективностью и удобством применения, а с другой — иметь хорошую переносимость и низкий риск серьезных осложнений.

Таким критериям соответствует ацеклофенак — препарат, который применяется в международной клинической практике на протяжении более 30 лет, используется в 19 странах Евросоюза и имеет 298 коммерческих наименований, что однозначно свидетельствует о его высокой популярности среди врачей и пациентов [62].

Ацеклофенак прошел жесткую проверку эффективности и безопасности в длительной серии клинических испытаний при различных заболеваниях и патологических состояниях. Результаты этих иссле‑ дований были суммированы в работе M. Dolley и соавт. [63], представляющей метаанализ 13 РКИ (всего 3574 пациентов), а также серии наблюдательных, когортных и нерандомизированных работ (всего 142 746 пациентов). Согласно полученным данным, ацеклофенак показал хороший терапевтический потенциал в отношении контроля боли при ревматических и неревматических заболеваниях, а также в плане снижения выраженности нарушений функции опорно‑двигательного аппарата. По выраженности обезболивающего и противовоспалительного дей‑ ствия ацеклофенак не уступал или превосходил наиболее популярные НПВП — диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и напроксен. Но при этом он имел явное преимущество по безопасности: число НР на фоне приема ацеклофенака, прежде всего со стороны ЖКТ, было статистически значимо меньше.

В 2017 г. P. Patel и T. Patel [64] представили новый метаанализ работ, в которых изучалась эффективность и безопасность ацеклофенака при ОА. В исследование вошли 9 РКИ продолжительностью от 6 недель до трех месяцев (n = 2422), в которых ацекло‑ фенак 200 мг/сут сравнивался с диклофенаком 150 мг, напроксеном 1000 мг, пироксикамом 20 мг и парацетамолом 3 г/сут. Анализ показал, что уменьшение интенсивности болевых ощущений у принимавших ацеклофенак оказалось несколько большим, чем на фоне применения других НПВП: суммарно на 0,75 см по 10 см ВАШ. Стандартизированное отли‑ чие средних (SMD) составило −0,30 (95% ДИ от –0,62 до 0,01). Общее количество НР со стороны ЖКТ на фоне применения ацеклофенака оказалось значимо меньше, чем в группах «контрольных» НПВП: 21,9 и 33,2% соответственно (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,57–0,83). Главным доказательством безопасности ацекло‑ фенака в отношении ЖКТ является исследование Castellsague и соавт. [65], которые выполнили метаанализ 28 эпидемиологических работ, охватывающих период с января 1980 по май 2011 г. В них оценивался относительный риск появления ЖКТ‑кровотечения на фоне приема различных НПВП. Суммарный анализ показал, что ацеклофенак имеет самый низкий относительный риск этого тяжелого осложнения: ОШ 1,43 (0,65–3,15). Это показатель был даже чуть ниже, чем на фоне использования селективного ингибитора ЦОГ2 целекоксиба — 1,45 (1,17–1,81). Риск возникновения ЖКТ‑кровотечения был выше при использовании ибупрофена (1,84; 1,54–2,20) и существенно выше — диклофенака (3,34; 2,79–3,99), мелоксикама (3,47; 2,19–5,50), нимесулида (3,83; 3,2–4,6), кетопрофена (3,92; 2,70–5,69), напроксена (4,1; 3,22–5,23) и индометацина (4,14; 2,19–5,90).

Сведений о влиянии ацеклофенака на ССС недостаточно. Работ, в которых исследовалась данняя проблема, немного, а заключения эпидеми‑ ологов базируются на относительно небольшом материале [66]. Поэтому столь интересны результаты эпидемиологического исследования (по типу случай‑контроль), проведенного финскими учены‑ ми А. Helin‑Salmivaara A. и соавт., которые оценили относительный риск развития инфаркта миокарда при использовании различных НПВП. Исследуемую группу составили 33 309 пациентов, перенесших это осложнение, а соответствующий по полу и возрасту контроль — 138 949 относительно здоровых людей. Ацеклофенак показал более низкий риск инфар‑ кта миокарда — ОШ 1,23 (0,97–1,62), чем индомета‑ цин — 1,56 (1,21–2,03), ибупрофен — 1,41 (1,28–1,55) и диклофенак — 1,35 (1,18–1,54) [67].

В нашей стране  ацеклофенак  применяется  с 1996 г. Недавно был опубликован методический обзор 14 российских исследований этого препарата, выполненных за период с 2005 г. (n = 4096). Результаты ты этих работ подтверждают хороший анальгетический потенциал ацеклофенака — при его использовании боль в среднем уменьшилась на 52,9 ± 15,9%. Переносимость ацеклофенака также оказалась вполне благоприятной: число НР в среднем составляло лишь 3%. В контролируемых исследованиях, где ацеклофенак сравнивался с диклофенаком, нимесулидом, мелоксикамом и парацетамолом, суммарное количество НР на ацеклофенаке в среднем составило 8,8%, а на контрольных препаратах — более 20% [62].

Следует отметить, что препарат НПВП для дли тельного исользования должен быть не только эффективным и безопасным, но и удобным в использовании. Идеально, когда лекарство принимается один раз в день, но при этом обеспечивает полное и стабильное обезболивающее и противовоспалительное действие в течение суток.

Таким требованиям соответствует новый препа рат ацеклофенака Ацеклагин®. Он представляет собой таблетки с модифицируемым высвобождением (CR) действующего вещества: однократный прием этого лекарства, содержащего 200 мг ацеклофенака, обеспечивает сохранение эффекта в течение 24 ча‑ сов. При этом его действие наступает быстро — мак‑ симальная концентрация в плазме крови (Сmax) до‑ стигается уже через 1,25–3 часа после перорального приема [68].

Bae и соавт. [69] провели сравнение биоэквивалентности ацеклофенака CR 200 мг (однократный прием) и обычного ацеклофенака 100 мг (прием дважды в день) в ходе двойного слепого перекрестного исследования. Участниками испытания стал 41 здоровый доброволец, который попеременно получал (с периодом «отмывки» 7 дней) тот или иной препарат. Важной особенностью этой работы стала оценка фармакодинамики ацеклофенака CR при его приеме до и после еды. Полученные данные четко показали, что новый препарат не уступает обычному ацеклофенаку по важнейшим фармакокинетическим показателям — по AUC24 (площадь под кривой зависимости между временем и концентрацией, от 0 до 24 часов), по Cmax и Tmax (время достижения пико‑ вой концентрации препарата в плазме, Cmax). Причем фармакодинамика ацеклофенака CR не зависит от приема пищи (рис. 1).

Преимущества ацеклофенака CR были подтверждены в клинических исследованиях. J. Yang и соавт. [70], которые сравнили эффективность и безопасность нового препарата один раз в день и обычного ацеклофенака 100 мг два раза в день у 100 больных ХНБС с длительностью заболевания не менее трех месяцев и исходной выраженностью боли, превышающей 40 мм ВАШ. Параметрами оценки являлось снижение выраженности болевых ощущений (ВАШ), улучшение функционального статуса (индекс Остверсти) и качества жизни (EQ‑5D) через две недели терапии. По всем указанным параметрам в обеих группах было достигнуто существенное улучшение, причем эффективность ацеклофенака CR и обычного ацеклофенака не различалась (рис. 2). Снижение индекса Остверсти в среднем составило с 34,6 до 23,8 и с 37,1 до 27,3, EQ‑5D с 0,5 до 0,7 и с 0,5 до 0,6 соответственно, При этом суммарное число НР со стороны ЖКТ не отличалось (р = 0,595).

Аналогичное сравнение было  проведено А. Pareek и соавт. [71]. В их работе ацеклофенак CR и обычный ацеклофенак 100 мг 2 раза в день были назначены на 6 недель 285 больным ОА. Соглас‑ но полученным данным, анальгетический эффект обоих форм ацеклофенака не различался (рис. 3). Не было различия в динамике индекса WOMAC боль — снижение на 5,6 и 5,7, WOMAC скован‑ ность — 2,0 и 2,0, WOMAC функция — 15,9 и 16,9, WOMAC общий 23,6 и 24,6. В целом общее число НР статистически не различалось (было несколь‑ ко ниже в группе ацеклофенака CR): 15,4% и 20,4%. С другой стороны, по дополнительным параметрам оценки эффективности ацеклофенак CR превосходил обычный ацеклофенак. Так, при использовании первого потребовалось достоверно меньше дополнительного анальгетика (парацетамол), суммарное количество которого, использованное в исследуемых группах, составило 140 и 262 таблеток соответ‑ ственно (р < 0,01).

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение хронической боли при скелетно‑мышечных заболеваниях остается сложной задачей, что определяется комплексным патогенезом этой патологии, вовлекающим как периферические, так и центральные механизмы ноцицептивной системы. Длительное использование НПВП при данной патологии абсолютно оправданно. Эти препараты, хотя и не влияют на ЦС, тем не менее эффективно устраняют «периферическую» ноцицептивную составляющую хронической боли — локальное катаболическое воспаление, играющее критическую роль в развитии ОА и ХНБС. При выборе НПВП для длительного использования следует учитывать безопасность и удобство применения лекарственного средства. Таким параметрам соответствует новый препарат ацеклофенака с модифицированным высвобождением Ацеклагин®.

 

 

Литература

  1. Насонов Е. Л., Яхно Н. Н., Каратеев А. Е. и др. Общие принципы лечения скелетно- мышечной боли: междисциплинарный консенсус // Научно-практическая ревматология. — 2016. — № 54 (3). — С. 247–265.
  2. van Hecke O, Torrance N, Smith BH. Chronic pain epidemiology and its clinical relevance // Br J Anaesth. 2013 Jul; 111 (1): 13–8. doi: 10.1093/bja/aet123.
  3. Blyth FM, Noguchi N. Chronic musculoskeletal pain and its impact on older people // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017 Apr; 31 (2): 160–168. doi: 10.1016/j. berh. 2017.10.004. Epub 2017 Nov 4.
  4. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 // Lancet. 2017 Sep 16; 390 (10100): 1211–1259. doi: 10.1016/S0140–6736 (17) 32154–2.
  5. O'Neill TW, McCabe PS, McBeth J. Update on the epidemiology, risk factors and disease out- comes of osteoarthritis // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018 Apr; 32 (2): 312–326. doi: 10.1016/j. berh. 2018.10.007. Epub 2018 Nov 22.
  6. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet 2012; 380 (9859): 2163e96.
  7. Cisternas MG, Murphy L, Sacks JJ, Solomon DH, Pasta DJ, Helmick CG. Alternative methods for defining osteoarthritis and the impact on estimating prevalence in a US population-based survey // Arthritis Care Res 2016; 68 (5): 574e80. http: //www.gks.ru/free_doc/doc_2017/zdrav17. pdf
  8. Jukiс M, Puljak L. Legal and Ethical Aspects of Pain Management // Acta Med Acad. 2018 May; 47 (1): 18–26. doi: 10.5644/ama2006–124.211.
  9. DosSantos MF, Moura BS, DaSilva AF. Reward Circuitry Plasticity in Pain Perception and Modu- lation // Front Pharmacol. 2017 Nov 21; 8: 790. doi: 10.3389/fphar. 2017.00790. eCollection 2017.
  10. Zhang A, Lee YC. Mechanisms for Joint Pain in Rheumatoid Arthritis (RA): from Cytokines to Central Sensitization // Curr Osteoporos Rep. 2018 Oct; 16 (5): 603–610. doi: 10.1007/s11914– 018–0473–5.
  11. Salaffi F, Giacobazzi G, Di Carlo M. Chronic Pain in Inflammatory Arthritis: Mechanisms, Me- trology, and Emerging Targets-A Focus on the JAK-STAT Pathway // Pain Res Manag. 2018 Feb 7; 2018: 8564215. doi: 10.1155/2018/8564215. eCollection 2018.
  12. Thapa S, Shmerling RH, Bean JF. Chronic multisite pain: evaluation of a new geriatric syn- drome // Aging Clin Exp Res. 2018 Oct 25. doi: 10.1007/s40520–018–1061–3. [Epub ahead of print]
  13. Nordstoga AL, Nilsen TIL, Vasseljen O, et al. The influence of multisite pain and psychological comorbidity on prognosis of chronic low back pain: longitudinal data from the Norwegian HUNT Study // BMJ Open. 2017 Jun 6; 7 (5): e015312. doi: 10.1136/bmjopen — 2016–015312.
  14. James SK. Chronic postsurgical pain: is there a possible genetic link? // Br J Pain. 2017 Nov; 11 (4): 178–185. doi: 10.1177/2049463717723222. Epub 2017 Jul 28.
  15. Belfer I, Greco CM, Lokshin A, et al. The design and methods of genetic studies on acute and chronic postoperative pain in patients after total knee replacement // Pain Med. 2014 Sep; 15 (9): 1590–602. doi: 10.1111/pme. 12487. Epub 2014 Jul 8.
  16. Zorina-Lichtenwalter K, Meloto CB, Khoury S, Diatchenko L. Genetic predictors of human chronic pain conditions // Neuroscience. 2016 Dec 3; 338: 36–62. doi: 10.1016/j. neuroscience. 2016.04.041. Epub 2016 Apr 30.
 
  1. Mullen M, Gonzalez-Perez RR. Leptin-Induced JAK/STAT Signaling and Cancer Growth // Vac- cines (Basel). 2016 Jul 26; 4 (3). pii: E26. doi: 10.3390/vaccines4030026.
  2. Abella V, Scotece M, Conde J, et al. Leptin in the interplay of inflammation, metabolism and immune system disorders // Nat Rev Rheumatol. 2017 Feb; 13 (2): 100–109. doi: 10.1038/nrrheum. 2016.209. Epub 2017 Jan 5.
  3. da Cruz Fernandes IM, Pinto RZ, Ferreira P, Lira FS. Low back pain, obesity, and inflammato- ry markers: exercise as potential treatment // J Exerc Rehabil. 2018 Apr 26; 14 (2): 168–174. doi: 10.12965/jer. 1836070.035. eCollection 2018 Apr.
  4. Harth M, Nielson WR. Pain and affective distress in arthritis: relationship to immunity and inflammation // Expert Rev Clin Immunol. 2019 Jan 23. doi: 10.1080/1744666X. 2019.1573675. [Epub ahead of print]
  5. Kohler O, Krogh J, Mors O, Benros ME. Inflammation in Depression and the Potential for An- ti-Inflammatory Treatment // Curr Neuropharmacol. 2016; 14 (7): 732–42.
  6. Stubbs B, Aluko Y, Myint PK, Smith TO. Prevalence of depressive symptoms and anxiety in osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Age Ageing. 2016 Mar; 45 (2): 228–35. doi: 10.1093/ageing/afw001. Epub 2016 Jan 20.
  7. Stubbs B, Koyanagi A, Thompson T, et al. The epidemiology of back pain and its relationship with depression, psychosis, anxiety, sleep disturbances, and stress sensitivity: Data from 43 low- and middle-income countries // Gen Hosp Psychiatry. 2016 Nov — Dec; 43: 63–70. doi: 10.1016/j. gen- hosppsych. 2016.09.008. Epub 2016 Sep 30.
  8. Fernandez M, Colodro-Conde L, Hartvigsen J, et al. Chronic low back pain and the risk of depression or anxiety symptoms: insights from a longitudinal twin study // Spine J. 2017 Jul; 17 (7): 905–912. doi: 10.1016/j. spinee. 2017.02.009. Epub 2017 Mar 4.
  9. Dougados M, Perrot S. Fibromyalgia and central sensitization in chronic inflammatory joint diseases // Joint Bone Spine. 2017 Oct; 84 (5): 511–513. doi: 10.1016/j. jbspin. 2017.03.001. Epub 2017 Mar 12.
  10. Fitzcharles MA, Perrot S, Häuser W. Comorbid fibromyalgia: A qualitative review of preva- lence and importance // Eur J Pain. 2018 Oct; 22 (9): 1565–1576. doi: 10.1002/ejp. 1252. Epub 2018 Jun 22.
  11. Scanzello CR. Role of low — grade inflammation in osteoarthritis // Curr Opin Rheumatol. 2017 Jan; 29 (1): 79–85.
  12. Robinson WH, Lepus CM, Wang Q, et al. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis // Nat Rev Rheumatol. 2016 Oct; 12 (10): 580–92. doi: 10.1038/nr- rheum. 2016.136. Epub 2016 Aug 19.
  13. Wilke J, Schleip R, Klingler W, Stecco C. The Lumbodorsal Fascia as a Potential Source of Low Back Pain: A Narrative Review // Biomed Res Int. 2017; 2017: 5349620. doi: 10.1155/2017/5349620. Epub 2017 May 11.
  14. Molinos M, Almeida CR, Caldeira J, et al. Inflammation in intervertebral disc degeneration and regeneration // J R Soc Interface. 2015 Mar 6; 12 (104): 20141191. doi: 10.1098/rsif. 2014.1191.
  15. Mathiessen A, Conaghan PG. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with thera- peutic implications // Arthritis Res Ther. 2017 Feb 2; 19 (1): 18. doi: 10.1186/s13075–017–1229–9.
  16. Jin X, Beguerie JR, Zhang W, et al. Circulating C reactive protein in osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Ann Rheum Dis. 2015 Apr; 74 (4): 703–10. doi: 10.1136/annrheum- dis — 2013–204494. Epub 2013 Dec 20.

 

 

 

 

  1. Wen L, Shin MH, Kang JH, et al. The value of high-sensitivity C-reactive protein in hand and knee radiographic osteoarthritis: data from the Dong-gu Study // Clin Rheumatol. 2018 Apr; 37 (4): 1099–1106. doi: 10.1007/s10067–017–3921–1. Epub 2017 Nov 21.
  2. Briggs MS, Givens DL, Schmitt LC, Taylor CA. Relations of C — reactive protein and obesity to the prevalence and the odds of reporting low back pain // Arch Phys Med Rehabil. 2013 Apr; 94 (4): 745–52. doi: 10.1016/j. apmr. 2012.11.026. Epub 2012 Nov 24.