Идебенон: когда антиоксидант не является антиоксидантом

1. ИСТОРИЧЕСКИЙ КОНТЕКСТ

Идебенон — хорошо известное соединение, разработанное в начале 1980 гг. компанией Takeda Pharmaceuticals в качестве препарата против снижения когнитивной функции / деменции. Чтобы понять результаты и противоречия в современной литературе на тему этой молекулы, необходимо понимать ее историю. В 1970-х и 80-х гг. было гораздо меньше известно о молекулярных событиях, связанных со снижением когнитивных способностей и деменцией. В то время существовала одна выдающаяся теория, объяснявшая патологию деменции возрастными необратимыми изменениями структуры и функции сосудов [1, 2]. В частности, предполагалась роль снижения мозгового кровотока, использования кис- лорода или объема крови [3], дисфункции холинергической системы, которая ограничивает ток крови [4, 5] а также отложения бляшек [6] или патологических состояний, таких как атеросклероз мозга [4]. После установления связи между изменениями сосудов мозга и присутствием свободных радикалов (т. е. реакционноспособных соединений кислорода [РСК]) и пероксидным окислением липидов [7] появилось мнение, что липофильные антиоксиданты, такие как кофермент Q и витамин Е, должны дать терапевтический эффект [8]. Было известно, что CoQ10 действует как каталитический антиоксидант при химическом восстановлении убихинона в убихинол, приобретающий антиоксидантную активность. Также сообщается, что CoQ10 защищает от перекисного окисления липидов in vitro [9] и in vivo [10]. Однако CoQ10 представляет собой крупную нерастворимую молекулу с ограниченным всасыванием в кишечнике и биодоступностью. Таким образом, был разработан аналог CoQ10 с лучшими фармако-химическими характеристиками, но по существу, аналогичной молекулярной активностью, и на рынке появился препарат на основе новой молекулы, отличающейся от природного CoQ10. Идебенон представлялся идеальным препаратом, обладающим такой же активной в окислительно-восстановительных реакциях бензохиноновой функциональной группой, как и CoQ10, но большей растворимостью за счет значительно более короткой липофильной боковой цепи, которая также содержала концевую гидроксильную группу для повышения полярности (рис. 1). На основании ожиданий, что идебенон является лучшим аналогом CoQ10 и, следовательно, лучшим антиоксидантом для противодействия индуцированным стрессом изменениям сосудов при деменции, опубликовано множество исследований, подтвердивших ожидаемые результаты. Исследования на изолированных митохондриях показали антиоксидантную активность, снижение пероксидного окисления липидов и набухания митохондрий [11– 13], что также было подтверждено in vivo [14]. Сходным образом, идебенон предотвращал индуцированный РСК синтез простагландиров и агрегацию тромбоцитов, что указывает на антиоксидантную функцию [15].