Как доктор Джекил превращается в мистера Хайда — 2: опасные осложнения гопантена

Гопантеновая кислота (гопантен) относится к группе ноотропных препаратов и представляет собой структурный аналог витамина В₅ — пантотеновой кислоты (пантотената). Гопантен содержит дополнительную метиленовую группу, благодаря чему имеет сходные с ГАМК и пантотенатом фармакологические характеристики [1]. Согласно реестру лекарственных средств России, гопантен оказывает стимулирующее действие на ЦНС на фоне церебральной недостаточности экзогенно-органического генеза, улучшает работоспособность, активизирует умственную деятельность, снижает моторную возбудимость, упорядочивает поведение, оказывает противосудорожное действие. В российской клинической практике применяется при умственной отсталости, задержке психического и речевого развития, церебрастеническом синдроме; для коррекции побочных действий антипсихотических средств, при эпилепсии (в составе комплексной терапии), остаточных проявлениях перенесенной нейроинфекции, поствакцинальном энцефалите, черепно-мозговой травме, церебральной органической недостаточности у больных шизофренией (в составе комплексной терапии), гиперкинезах, расстройствах мочеиспускания (энурез, дневное недержание мочи, поллакиурия, императивные позывы) [2].

История применения гопантена берет свое начало в 1978 г. в Японии, где он широко применялся в качестве активатора метаболических процессов в головном мозге [3]. Однако спустя 10–12 лет появился ряд сообщений о тяжелых побочных эффектах препарата, в том числе с летальным исходом [1].

Так, японские исследователи Matsumoto M. и соавт. (1991) связали прием гопантена с развитием острой энцефалопатии [4]. Клинический синдром у таких пациентов получил название «энцефалопатия по типу синдрома Рея» — из-за его сходства с синдромом Рея у детей [3].

К начальным проявлениям энцефалопатии по типу синдрома Рея относятся потеря аппетита, тошнота и рвота, за которыми следует нарушение сознания [3]. Лабораторные исследования выявляют выраженный метаболический ацидоз, тяжелую гипогликемию, гиперлактацидемию, лейкоцитоз, повышение гематокрита и мочевины в плазме крови, кетонурию [5]. Спустя несколько дней развивается умеренная почечная и печеночная недостаточность, а также в плазме крови выявляется повышенный уровень амилазы, а также чрезвычайно высокая концентрация гопантеновой кислоты при нормальных значениях пантотената, коэнзима СоА и карнитина [3].

Известно, что пантотеновая кислота (витамин В₅) необходима человеку и животным для синтеза коэнзима СоА [6]. Гопантен, в свою очередь, является конкурентным ингибитором пантотенаткиназы и, следовательно, химическим антагонистом биосинтеза СоА [7]. Этот антагонистический,
ингибирующий эффект гопантена реализуется во время стрессовой для организма ситуации — например, инфекции, длительного голодания или
неполноценного питания [1].

При недостатке CoА нарушается бета-окисление и усиливается омега-окисление длинноцепочечных жирных кислот, которые укорачиваются до среднецепочечных дикарбоновых кислот. Дикарбоновые кислоты выводятся в избыточном количестве с мочой, что приводит к дикарбоновой ацидурии [4], которая, в свою очередь, является причиной метаболического ацидоза и гипогликемии [3].

Аналогично, японские исследователи Kajita M. и соавт. (1990) описали случай острого нарушения сознания, ассоциированного с приемом гопантена трехлетним мальчиком c аутизмом и задержкой развития. Ежедневно на протяжении трех месяцев он получал 1,5 г гопантена. Клинический синдром включал лихорадку, рвоту и кому. Лабораторные исследования выявили тяжелую гипогликемию и метаболический ацидоз в отсутствие нарушений со стороны печеночных ферментов. В моче была выявлена дикарбоновая ацидурия [8].

Ребенку было назначено внутривенное введение глюкозы и бикарбоната с быстрым положительными ответом. После выведения из организма гопантена все клинические проявления у ребенка полностью регрессировали. При проведении компьютерной томографии (КТ) головы визуализировались симметричные гипоинтенсивные участки в перивентрикулярном белом веществе, преимущественно вокруг задних рогов боковых желудочков. При проведении магнитной резонансной томографии в режиме Т2 в аналогичных по расположению на снимках КТ областях головного мозга были выявлены гиперинтенсивные участки. Авторы также сделали вывод о том, что большие дозы гопантена могут вызывать острую энцефалопатию путем ингибирования как митохондриального, так и пероксисомного бета-окисления липидов [8].

В свою очередь, японские исследователи Sasaki T. и соавт. (1991) описали развитие острой энцефалопатии у двухлетней девочки с задержкой психомоторного развития, которая в течение месяца получала 0,5 г гопантена в сутки. В лабораторных анализах были выявлены гипогликемия, гиперпролактинемия, повышение в крови уровня молочной и пируватных кислот, некетоновая ацидурия [9]. Спустя полгода после эпизода острой энцефалопатии у девочки манифестировал синдром Ретта, острая деструктивная стадия, клинически проявляющийся задержкой психомоторного развития с потерей речи, специфическими стереотипическими движениями рук, аутистическим поведением и судорогами [9].

Еще один случай развития побочных эффектов гопантена был описан японскими исследователями Kimura A. и соавт. (1986) у трехлетней
девочки с аутизмом. На фоне приема гопантена у девочки развилась рвота, судороги и угнетение сознания. В лабораторных анализах выявлены
гипераммониемия, повышение креатинкиназы, уровня молочной и пируватных кислот в плазме крови [10].

Кроме того, японские исследователи Otsuka M. и соавт. (1990) описали два случая развития лактоацидоза, гипогликемии и гипераммониемии с нарушением сознания и развитием энцефалопатии по типу синдрома Рея у двоих пациентов с уремией в ответ на лечение гопантеновой кислотой [6].

В свою очередь, Noda S. и соавт. (1987) представили три случая развития острой энцефалопатии у троих пожилых пациентов (68, 67 и 72 лет),
получающих гопантен 37 мг/кг/ в день в течение 4 месяцев. Клиническая и биохимическая картина была сходна с синдромом Рея. У всех троих пациентов без продромальных симптомов внезапно развились тошнота, рвота, угнетение сознания до комы и летального исхода в течение первых двух суток [11].

Исследования побочных эффектов гопантена проводились также на животных. Так, Noda S. и соавт. (1991) изучили эффекты гопантена на собаках. Первая группа, состоящая из 7 собак, получала гопантен внутрь в возрастающих дозах в течение 8 недель. У всех собак развивалась острая энцефалопатия с анорексией, рвотой, диареей. Эффект гопанена был дозозозависимый. У четырех собак после желудочно-кишечных симптомов внезапно наступила кома. Остальные три собаки умерли в тот момент, когда они не находились под непосредственным наблюдением. В лабораторных анализах всех животных выявлялись гипогликемия, лейкоцитоз, гипераммониемия, гиперлактатемия, повышение трансаминаз. На патоморфологическом уровне у всех собак был выявлен микровезикулярный стеатогепатоз и митохондриальные нарушения в виде крист и кристаллоидных включений в печени [12].

Вторая группа, состоящая из 4 собак, помимо гопантена в возрастающих дозах, получала пантотеновую кислоту — также в течение 8 недель. За этот период все 4 собаки выжили, и только у одной развилась легкая анорексия. При этом ни у одной из 4 собак не было обнаружено значимых биохимических изменений, стеатогепатоза и митохондриальных нарушений. Таким образом, было показано, что прием пантотената совместно с гопантеном предотвращает развитие острой энцефалопатии [12].

Кроме того, Yong-Mei Zhang Y.-M. и соавт. (2007) исследовали нокаутированных по пантотенат киназе мышей. Авторы показали, что гопантен драматически снижает уровень СоА в печени, что критически отражается на митохондриальных функциях, включая глюконеогенез. При этом у мышей развивалась тяжелая гипогликемия, снижение уровня инсулина и кортикостерона, повышение уровня глюкагона и карнитина [7].

 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

После ряда сообщений об опасных осложнениях гопантена он был запрещен в Японии. В других развитых странах гопантен не применялся никогда.

 
Литература

<sub>1. Matsumoto M, Kuhara T, Inoue Y, Shinka T, Matsumoto I. Abnormal fatty acid metabolism in patients in hopantenate therapy during clinical episodes // J Chromatogr. 1991; 562 (1–2): 139–145.
2. https: //www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1079. htm (дата обращения: 19.02.2019).
3. Ohsuga S, Ohsuga H, Takeoka T, Ikeda A, Shinohara Y. Metabolic acidosis and hypoglycemia during calcium hopantenate administration –– report on 5 patients // Rinsho Shinkeigaku. 1989; 29 (6): 741–746.
4. Марри Р, Греннер Д, Мейес П, Родуэлл В. Биохимия человека. — М.: Мир, 1993. — Т. I. — 384 с.
5. Itagaki T, Hishimura M, Hatta M, Takenaka H, Yoshida R, Yasuhara O, Urushibara A. The relationship between the physical features and medications in Reye-like syndrome in elderly patients // Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 1989; 26 (6): 608–616. https: //doi.org/10.3143/ geriatrics.26.608
6. Otsuka M, Akiba T, Okita Y, Tomita K, Yoshiyama N, Sasaoka T, Kanayama M, Marumo F. Lactic acidosis with hypoglycemia and hyperammonemia observed in two uremic patients during calcium hopantenate treatment // Jpn J Med. 1990; 29 (3): 324–328. https: //doi. org/10.2169/internalmedicine1962.29.324
7. Zhang YM, Chohnan S, Virga KG, Stevens RD, Ilkayeva OR, Wenner BR, Bain JR, Newgard CB, Lee RE, Rock CO, Jackowski S. Chemical knockout of antothenate kinase reveals the metabolic and genetic program responsible for hepatic coenzyme A homeostasis // Chem Biol. 2007; 14 (3): 291–302. https: //doi. org/10.1016/j.chembiol.2007.01.013
8. Kajita M, Iwase K, Matsumoto M, Kuhara T, Sinka T, Matsumoto I. Clinical and biochemical studies in a case of acute encephalopathy associated with calcium hopanthenate administration // No To Hattatsu. 1990; 22 (3): 267–273.
9. Sasaki T, Minagawa M, Yamamoto T, Ichihashi H. A case of the Rett syndrome with acute encephalopathy induced during calcium hopantenate treatment // Brain Dev. 1991; 13 (1): 52–55. https: //doi.org/10.1016/S0387–7604 (12)80298–1
10. Kimura A, Yoshida I, Ono E, Matsuishi T, Yoshino M, Yamashita F, Yamamoto M, Hashimoto T, Shinka T, Kuhara T. Acute encephalopathy with hyperammonemia and dicarboxylic aciduria during calcium hopantenate therapy: a patient report // Brain Dev. 1986; 8 (6): 601– 605. https: //doi.org/10.1016/S0387–7604 (86)80006–7
11. Noda S Umezaki H, Yamamoto K, Araki T, Murakami T, Ishii N. Reye–like syndrome following treatment with the pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988; 51 (4): 582–585. http: //dx.doi.org/10.1136/ jnnp.51.4.582
12. Noda S, Haratake J, Sasaki A, Ishii N, Umezaki H, Horie A. Acute encephalopathy with hepatic steatosis induced by pantothenic acid antagonist, calcium hopantenate, in dogs // Liver. 1991; 11: 134–142. https: //doi. org/10.1111/j.1600–0676.1991.tb00506</sub>