Ночные боли в ногах

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ночные боли в ногах (ночные крампи, судороги) представляют собой болезненные ощущения, обусловленные внезапным и сильным непроизвольным сокращением мышцы или группы мышц, вызывающие пробуждение ото сна. Во время сокращения в месте максимального болевого ощущения определяется уплотнение [1].

 
СТАТИСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Ночные боли в ногах (ночные крампи, судороги) являются широко распространенным ночным симптомом, с которым трудно справиться изза неопределенности в отношении этиологии, дифференциальной диагностики и оптимального лечения. Распространенность крампи, по данным разных авторов, колеблется от 16 до 95 % в зависимости от исследуемой популяции. Этот процент выше в странах, где меньше людей занято физическим трудом. Почти каждый человек старше 50 лет испытывал это состояние хотя бы один раз в жизни. Частота ночных крампи увеличивается с возрастом: по усредненным данным, среди детей старше 8 лет она составляет около 7 %, в возрастной группе старше 60 лет — 33 %, старше 80 лет — 50 %. Крампи доминирует среди женщин, при этом встречаются у 30 % беременных в третьем триместре — это в 1,5–3 раза чаще, чем в популяции небеременных фертильного возраста. У 20 % пациентов с судорогами в ногах симптомы появляются каждую ночь, что нарушает ночной сон и заставляет пациентов обращаться за медицинской помощью [2–4].

 
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Чаще всего крампи возникают в икроножных мышцах, но судороги могут возникать и в мышцах бедра и стопы. Продолжительность одного эпизода крампи в среднем составляет около 9 минут, затем мышца самопроизвольно расслабляется. Острый эпизод также может длиться часами и сопровождаться остаточными болями. Проявляются, как правило, ночью и вызывают вторичную бессонницу. Частые приступы ночных крампи нарушают сон и вынуждают его совершать облегчающие действия — растяжение спазмированной мышцы, массаж и т.п. Дискомфорт в области мышцы, подверженной крампи, может сохраняться в течение нескольких часов после приступа и даже на следующий день. Боли при крампи могут быть описаны как спазм, сжатие, скручивание, напряжение, мышечная судорога. Крампи могут быть изометрическими или сопровождаться движением конечностей ввиду сокращения мышц.

 
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Точный механизм ночных крампи в ногах неизвестен. Рассматривается несколько гипотез, которые связывают их с миопатией, неврологическими и метаболическими причинами. В большинстве случаев ночные крампи являются идиопатическими, однако могут возникать и на фоне различных заболеваний.

Электромиографические исследования показывают, что ночные крампи возникают в нижних мотонейронах и сопровождаются гиперактивными, высокочастотными, разрядами [5]. Некоторые ученые связывают крампи с особенностями современного образа жизни, который больше не требует повторяющихся приседаний, способствующих растяжению сухожилий и мышц голени [6]. Другие предполагают, что причина ночных крампи заключается в нахождении ноги в положении пассивного подошвенного сгибания во время сна, когда волокна икроножных мышц максимально укорочены, что способствует беспрепятственному прохождению сигнала по нервам и приводит к судорогам [7].

Исследования у спортсменов показывают, что мышечная усталость является основной причиной судорог в ногах. Интенсивность физических упражнений коррелирует с частотой ночных крампи [8, 9]. Этот же механизм, вероятно, реализуется у пациентов с болезнью Паркинсона, мышечная ригидность при которой имитирует высокую физическую активность мышц. Кроме того, выявлена более высокая распространенность ночных крампи у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано с гиперфосфатемией, но не с гипер- или гипокальциемией. Пациенты с низким уровнем паратиреоидного гормона, которые проходят гемодиализ, имеют меньшую, чем ожидалось, частоту судорог в ногах [10].

Не было выявлено взаимосвязи ночных крампи с гиповолемией (вызванной дегидратацией) и сопутствующими ей электролитными нарушениями [8, 9]. Одно исследование пациентов с неалкогольным циррозом печени показало, что ночные судороги не связаны и с изменениями в уровнях креатинина, кальция, магния, натрия, калия, цинка, глюкозы, АЛТ, общего билирубина или альбумина [11].

 
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ

Ночные крампи могут быть вызваны применением различных лекарственных препаратов:
- внутривенных форм железа (23 %);
- препаратов для заместительной гормональной терапии и лечения остеопороза в постменопаузе (3,5–14 %);
- напроксена (НПВС) (3 %);
- терипаратида (синтетический аналог паратгормона) (2,6 %);
- клоназепама, циталопрама, флуоксетина, сертралина, целекоксиба, габапентина, прегабалина, золпидема, ципрофлоксацина, донепезила, ривастигмина (≤ 1 %) [12].

Ряд перечисленных препаратов используются в практике, в том числе и для лечения судорог.

Scott R. и Colin R. [13] провели исследование на основе анализа назначений хинина (препарата, использующегося для лечения ночных крампи), в котором было показано, что вероятность появления ночных крампи (точнее, назначения хинина для их лечения) увеличивается после приема ингаляционных пролонгированных форм β2-агонистов, калийсберегающих и тиазидных диуретиков, в то время как связь с применением статинов и петлевых диуретиков была слабая.

 
СВЯЗЬ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Ночные крампи могут встречаться при следующих заболеваниях: при атеросклеротическом поражении артерий ног (у 75 % больных), гипокалиемии (у 63 % больных), коронарном атеросклерозе (у 62 % больных), продвинутых стадиях цирроза печени (у 60 % больных) [3, 11].

Ночные судороги в ногах могут быть связаны с неврологическими заболеваниями, такими как паркинсонизм, периферическая нейропатия и стеноз позвоночного канала на поясничном уровне [14]. Различные нейропатии, связанные с химио- и радиотерапией злокачественных опухолей, также могут быть причиной ночных крампи [15].

Одной из наиболее частых причин ночных крампи является гемодиализ, в то время как с хроническими заболеваниями почек связи обнаружено не было. Венозная недостаточность также связана с ночными судорогами в ногах, но исследования не продемонстрировали, что судороги вызваны гипоксией тканей или токсическими метаболитами и лечение венозной недостаточности не снимает судороги [16]. Ночные крампи часто отмечаются у беременных, однако, возможно, что именно венозная недостаточность при беременности является причиной этого состояния [17].

 
ДИАГНОСТИКА

Согласно 3-й редакции международной классификации расстройств сна, обязательными диагностическими критериями ночных крампи являются:
А. Возникновение неприятных ощущений в ногах или стопах, ассоциированных с внезапным непроизвольным уплотнением и напряжением мышцы, свидетельствующим о ее сильном сокращении.
В. Болезненные мышечные сокращения случаются во время пребывания в постели, хотя могут возникать как в состоянии бодрствования, так и во сне.
С. Боль облегчается усиленным растяжением вовлеченной мышцы, устраняющим сокращение.

Для диагностики ночных крампи необходимо наличие всех критериев [1].

Сбор анамнеза должен включать в себя оценку принимаемых пациентом лекарств и наличие у него сопутствующих заболеваний. Хотя наличие сопутствующих заболеваний может оказаться важным для постановки диагноза, нет данных, свидетельствующих о том, что их лечение улучшает симптомы ночных крампи.

При осмотре редко можно выявить судороги, так как они непроизвольны, непредсказуемы и обычно появляются ночью. Осмотр пациента должен включать в себя оценку пульсации периферических артерий, исследование различных видов чувствительности и глубоких сухожильных рефлексов, оценку походки. При подозрении на поражение периферических артерий или нейропатию могут быть выполнены соответствующие инструментальные исследования. Лабораторные исследования рутинно не проводятся, так как не доказана связь возникновения судорог с электролитными нарушениями, дефицитом железа, уровнем глюкозы, гормонов щитовидной железы или нарушениями работы почек. У пациентов из групп риска можно рекомендовать исследование ферментов печени при циррозе, уровня холестерина при сердечно-сосудистых заболеваниях и уровня витамина В₁₂ при полинейропатии.

 
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальную диагностику ночных крампи следует проводить с такими состояниями, как перемежающаяся хромота; крампи, ассоциированные с нагрузкой; гипнотическая миоклония; миозиты и миалгия; синдром периодических движений конечностей; периферическая нейропатия; синдром беспокойных ног. Признаки, отличающие эти состояния, представлены в табл. 1.
 

Таблица 1. Состояния, с которыми следует дифференцировать ночные крампи [18]
 

 
ЛЕЧЕНИЕ

Избавление пациента от ночных крампи является сложной задачей, так как на сегодня нет доказанного безопасного и эффективного способа их лечения. В первую очередь можно прибегнуть к немедикаментозным методам: пассивному растяжению и глубокому массажу мышцы. К наиболее распространенным лекарственным средствам, которые назначают при ночных судорогах в ногах, является хинин. Хинин и его производные использовались для лечения ночных крампи на протяжении десятилетий. Метаанализ 8 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал, что хинин эффективен в профилактике ночных крампи [19]. Однако позднее в этом исследовании была выявлена систематическая ошибка, которая поставила под вопрос его результаты. В Кохрановском обзоре 2015 г. оценивали безопасность и эффективность хинина в дозах от 200 до 500 мг/сут (чаще всего 300 мг/сут). По результатам этого обзора всё же сделали вывод о том, что хинин несколько снижает частоту возникновения крампи и их интенсивность. Прием хинина часто связывают с развитием серьезных побочных эффектов, однако в данном исследовании были выявлены преимущественно легкие побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом [20]. Однако есть данные, которые описывают серьезные побочные эффекты приема хинина, такие как тромбоцитопения, возникающая в течение трех недель после начала приема хинина [21], необратимые нарушения зрения вплоть до слепоты [22, 23], гемолитический уремический синдром и сердечные аритмии [24, 25]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило предупреждение о множественном взаимодействии лекарственных препаратов с хинином и заявило, что вероятность серьезных побочных эффектов перевешивает скромную пользу препарата [24]. Терапевтические подходы, которые изучались для определения их эффективности при ночных судорогах в ногах, перечислены в табл. 2.
 

Таблица 2. Препараты, эффективность которых исследована для лечения ночных крампи [26]
 

 
Эффективность препаратов магния доказана только в одном исследовании на беременных женщинах [33]. В других исследованиях его польза не превышала эффекта плацебо.

В случаях симптоматических ночных крампи, возникающих на фоне стеноза позвоночного канала на поясничном уровне или после хирургический вмешательств на спинном мозге, эффективной может быть ботулинотерапия [34] или блокада медиальной ветви глубокого малоберцового нерва [35].

В качестве эффективного средства для лечения ночных болей в ногах может быть рекомендован препарат Нейроуридин (Unipharm), который содержит комплекс витаминов группы В (4 мг витамина В₆, 2,5 мг витамина В₁, 3 мкг витамина В₁₂ и 400 мкг фолиевой кислоты), а также 150 мг уридинмонофосфата и холин. Уридинмонофосфат — пиримидиновый нуклеотид, необходимый для поддержания метаболизма в нервной ткани и образования миелиновых оболочек нервов. С нашей точки зрения, уридинмонофосфат играет ключевую роль в реализации фармакотерапевтического эффекта Нейроуридина при крампи. Это обусловлено комплексным механизмом действия уридина, который, являясь одним из пяти нуклеотидов (уридин, аденозин, тимидин, цитидин, гуанозин), образующих нуклеиновую кислоту, воздействует на каскад нейробиохимических реакций, лежащих в основе всех физиологических процессов в центральной и периферической нервной системе. Дополнительное введение уридинмонофосфата стабилизирует нейрофизиологические процессы на молекулярном уровне, что, в свою очередь, приводит к улучшению клинической картины при крампи и снижению частоты приступов ночных болей в ногах.

Уридин проникает в нервную систему из сосудистого сплетения через гематоэнцефалический барьер за счет транспортных систем семейств SLC29 и SLC28 [36, 37]. Уридинмонофосфат является одним из предшественников ЦТФ (цитидинтрифосфата), использующегося для синтеза фосфатов мозга [36]. У людей уридиновые нуклеотиды активируют специфические подтипы рецепторов P2Y [38, 39], обеспечивая сигнализацию между клетками в нервной системе [40, 41]. Они зависят от активности аксональных сигналов в соседних олигодендроцитах и состоят из 7 трансмембранных доменов, при этом N-концевой домен находится во внеклеточном пространстве, а С-концевой — в цитоплазме [42]. Уридинтрифосфат (УТФ) также участвует в нейромодуляции. Модуляция осуществляется путем активации рецепторов P2Y4 и связана с положительным влиянием возбуждающих импульсов, опосредованных постсинаптическими рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), за счет усиленного высвобождения глутамата, тогда как модуляция рецепторов P2Y2 связана с усилением тока через проницаемые для Ca²⁺ каналы. Внутриклеточный Ca²⁺ в такой высокой концентрации может участвовать в реакциях посредством аннексинов — ответственных за передачу сигналов, миграцию и агрегацию пузырьков и организацию мембраны, которые связывают отрицательно заряженные фосфолипиды способом, зависимым от Ca²⁺. В дополнение к УТФ, другие производные уридина, такие как уридиндифосфат (УДФ), также активируют рецепторы P2Y, в частности подсемейство рецепторов P2Y6 и P2Y14. Однако в то время как рецепторы P2Y6 связаны с белком Gq/11, рецепторы P2Y14 связаны с G-белком, усиление их экспрессии также связано с повреждениями периферических нервов и регулируется p38 МАПК. Активация рецепторов P2Y6 в микроглии вызывает быстрое изменение их морфологии с усилением фагоцитоза поврежденных нейронов в связи с повышением внутриклеточной концентрации Ca²⁺.

В клинических исследованиях применение уридинмонофосфата в сочетании с гидроксикобаламином показало свою эффективность в лечении нейропатической боли при полинейропатии [43, 44] и болях в нижней части спины, а также при компрессионном поражении нерва [45].

В заключение хотелось бы отметить, что проблема ночных судорог в ногах имеет высокую распространенность в терапевтической практике. В качестве основ патофизиологических механизмов развития этого состояния рассматривают венозную недостаточность и полинейропатии. Нейроуридин может быть рекомендован в качестве эффективного и безопасного средства в комплексе фармакотерапевтических методов для купирования симптомов крампи у этой категории пациентов.

 
Литература

<sub>1. Полуэктов М.Г. Диагностика и лечение расстройств сна. — М.: МЕДпресс-информ, 2016. — 256 с.
2. Abdulla AJ, Jones PW, Pearce VR. Leg cramps in the elderly: prevalence, drug and disease associations // Int J Clin Pract. 1999; 53 (7): 494–496.
3. Oboler SK, Prochazka AV, Meyer TJ. Leg symptoms in outpatient veterans // West J Med. 1991; 155 (3): 256–259.
4. Leung AK, Wong BE, Chan PY, Cho HY. Nocturnal leg cramps in children: incidence and clinical characteristics // J Natl Med Assoc. 1999; 91 (6): 329–332.
5. Olney RK, Aminoff MJ. Weakness, myalgias, disorders of movement, and imbalance. In: Harrison TR, Braunwald E, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 120.
6. Sontag SJ, Wanner JN. The cause of leg cramps and knee pains: an hypothesis and effective treatment // Med Hypotheses. 1988; 25 (1): 35–41.
7. Weiner IH, Weiner HL. Nocturnal leg muscle cramps // JAMA. 1980; 244 (20): 2332–2333.
8. Schwellnus MP, Nicol J, Laubscher R, Noakes TD. Serum electrolyte concentrations and hydration status are not associated with exercise associated muscle cramping (EAMC) in distance runners // Br J Sports Med. 2004; 38 (4): 488–492.
9. Sulzer NU, Schwellnus MP, Noakes TD. Serum electrolytes in Ironman triathletes with exercise-associated muscle cramping // Med Sci Sports Exerc. 2005; 37 (7): 1081–1085.
10. Noordzij M, Boeschoten EW, Bos WJ, et al.; NECOSAD Study Group. Disturbed mineral metabolism is associated with muscle and skin complaints in a prospective cohort of dialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2007; 22 (10): 2944–2949.
11. Baskol M, Ozbakir O, Coskun R, Baskol G, Saraymen R, Yucesoy M. The role of serum zinc and other factors on the prevalence of muscle cramps in non-alcoholic cirrhotic patients // J Clin Gastroenterol. 2004; 38 (6): 524–529.
12. Clinical pharmacology. Elsevier gold standard. http://www.clinicalpharmacology.com (password required). Accessed June 23, 2011.
13. Garrison SR, Dormuth CR, Morrow RL, Carney GA, Khan KM. Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis // Arch Intern Med. 2012; 172 (2): 120–126.
14. Matsumoto M, Watanabe K, Tsuji T, et al. Nocturnal leg cramps: a common complaint in patients with lumbar spinal canal stenosis // Spine (Phila Pa 1976). 2009; 34 (5): E189–E194.
15. Steiner I, Siegal T. Muscle cramps in cancer patients // Cancer. 1989; 63 (3): 574–577.
16. Jansen PH, Lecluse RG, Verbeek AL. Past and current understanding of the pathophysiology of muscle cramps: why treatment of varicose veins does not relieve leg cramps // J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999; 12 (3): 222–229.
17. Young G, Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy // Cochrane Database Syst Rev. 2011 (2): CD000121.
18. Allen RE, Kirby KA Nocturnal leg cramps // Am Fam Physician. 2012 Aug 15; 86 (4): 350–5.
19. . Man-Son-Hing M, Wells G, Lau A. Quinine for nocturnal leg cramps // J Gen Intern Med. 1998; 13: 600–606.
20. El-Tawil S, Al Musa T, Valli H, et al. Quinine for muscle cramps // Cochrane Database Syst Rev. 2015; 152: CD005044.
21. Houstoun M, Reichman ME, Graham DJ et al. Use of an active surveillance system by the FA to observe patterns of quinine sulfate use and adverse hematologic outcomes in CMS Medicare data // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014; 23: 911–917.
22. Langford NJ, Good AM, Laing WJ, et al. Quinine intoxications reported to the Scottish Poisons Information Bureau 1997–2002: a continuing problem // Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 576–578.
23. Acheampong P, Cooper G, Khazaeli B, et al. Effects of MHRA drug safety advice on time trends in prescribing volume and indices of clinical toxicity for quinine // Br J Clin Pharmacol. 2013; 76: 973–979.
24. U.S. Food and Drug Administration. Qualaquin (quinine sulfate): new risk evaluation and mitigation strategy — risk of serious hematological reactions. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyA lertsforHumanMedicalProducts/ucm218424. htm (Accessed August 3, 2011).
25. Katzberg HD, Khan AH, So YT. Assessment: symptomatic treatment for muscle cramps (an evidence-based review): report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2010; 74 (8): 691–696.
26. Tipton PW, Wszołek ZK. Restless legs syndrome and nocturnal leg cramps: a review and guide to diagnosis and treatment // Pol Arch Intern Med. 2017 Dec 22; 127 (12): 865–872. doi: 10.20452/pamw.4148. Epub 2017 Nov 9.
27. Chan P, Huang TY, Chen YJ, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of vitamin B complex in the treatment of nocturnal leg cramps in elderly patients with hypertension // Journal of Clinical Pharmacology 1998; 38: 1151–1154.
28. Voon WC, Sheu SH. Diltiazem for nocturnal leg cramps // Age Ageing. 2001; 30: 91–92.
29. Young JB, Connolly MJ. Naftidrofuryl treatment for rest cramp // Postgrad Med J. 1993; 69: 624–626.
30. Baltodano N, Gallo BV, Weidler DJ. Verapamil vs quinine in recumbent nocturnal leg cramps in the elderly // Arch Intern Med. 1988; 148: 1969–1970.
31. Garrison SR, Allan GM, Sekhon RK, et al. Magnesium for skeletal muscle cramps // Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: CD009402.
32. Roguin Maor N, Alperin M, Shturman E, et al. Effect of magnesium oxide supplementation on nocturnal leg cramps: a randomized clinical trial // JAMA Intern Med. 2017; 177: 617–623.
33. Dahle LO, Berg G, Hammar M, et al. The effect of oral magnesium substitution on pregnancy — induced leg cramps // Am J Obstet Gynecol. 1995; 173: 175–180.
34. Park SJ, Yoon KB, Yoon DM, Kim SH. Botulinum Toxin Treatment for Nocturnal Calf Cramps in Patients With Lumbar Spinal Stenosis: A Randomized Clinical Trial // Arch Phys Med Rehabil. 2017 May; 98 (5): 957–963. doi: 10.1016/j. apmr.2017.01.017. Epub 2017 Feb 14.
35. Imura T, Inoue G, Nakazawa T, et al. Treatment of nocturnal leg cramps by blockade of the medial branch of the deep peroneal nerve after lumbar spine surgery // Brain Behav. 2015 Sep; 5 (9): e00370. doi: 10.1002/brb3.370. Epub 2015 Aug 7.
36. Cansev M. Uridine and cytidine in the brain: their transport and utilization // Brain Research Reviews. 2006; 52 (2): 389–97.
37. Pastor-Anglada M, Felipe A, Casado FJ. Transport and mode of action of nucleoside derivatives used in chemical and antiviral therapies // Trends in Pharmacological Sciences. 1998; 19 (10): 424–30.
38. Beamer E, Gölöncser F, Horvath G, Beko K, Otrokocsi L, Kovanyi B, Sperlagh B.Purinergic mechanisms in neuroinflammation: an update from molecules to behavior // Neuropharmacology. 2016; 104: 94–104.
39. Jacobson, KA, and Muller CE. Medicinal chemistry of adenosine, P2Y and P2X receptors // Neuropharmacology. 2016; 104: 31–49.
40. Boccazzi M, Rolando C, Abbracchio MP, Buffo A, Ceruti S. Purines regulate adult brain subventricular zone cell functions: contribution of reactive astrocytes // Glia. 2014; 62 (3): 428–39.
41. Burnstock G. An introduction to the roles of purinergic signalling in neurodegeneration, neuroprotection and neuroregeneration // Neuropharmacology. 2016; 104: 4–17.
42. Fumagalli M, Lecca D, Abbracchio MP. CNS remyelination as a novel reparative approach to neurodegenerative diseases: the roles of purinergic signaling and the P2Ylike receptor GPR17 // Neuropharmacology. 2016; 104: 82–93.
43. Negrao L, Almeida P, Alcino S, Duro H, Liborio T, Melo SU, Figueira R, Goncalves S, Neto PL. Effect of the combination of uridine nucleotides, folic acid and vitamin B12 on the clinical expression of peripheral neuropathies // Pain management. 2014; 4 (3): 191–6.
44. Negrao L, Nunes P. Uridine monophosphate, folic acid and vitamin B12 in patients with symptomatic peripheral entrapment neuropathies // Pain. 2016; 6 (1): 25–9.
45. Nunes CP, Scussel Jr AB, Goldberg H, Goldwasser G, Oliveira L, Rzetelna H, et al. Alcoholic polyneuropathy: clinical assessment of treatment outcomes following therapy with nucleotides and vitamin B12 // Research in Neurology: An International Journal. 2013; 2013: g1–16.</sub>