«Опасные связи»: деменция и дрожательный гиперкинез

PRO И CONTRA

Вплоть до 1990-х гг. ассоциация тремора и когнитивных нарушений не обращала на себя особого внимания — за исключением болезни Паркинсона и других форм паркинсонизма (например, мультисистемной атрофии). Более того, при болезни Паркинсона связь когнитивного снижения с дрожанием была, скорее, обратной, так как при дрожательной форме вероятность развития деменции была ниже, чем при акинетико-ригидной.

Отсутствие тесных связей между тремором — патофизиологически самым просто организованным гиперкинезом, чаще всего ассоциированным с дисфункцией стволово-мозжечковой системы, — не вызывало удивления, так как до недавнего времени эти структуры не были «замечены» в тесной близости к когнитивным процессам. Однако затем ситуация изменилась.

 
ЭССЕНЦИАЛЬНЫЙ ТРЕМОР И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Эссенциальный тремор (ЭТ) — одно из наиболее часто встречающихся расстройств движения, уступающее по распространенности только синдрому беспокойных ног [1, 2]. Данные о распространенности ЭТ варьируют в широких пределах — от 300 до 2000 на 100 тыс. населения (в среднем около 1 %). Классический ЭТ — моносимптомное заболевание, проявляющееся прогрессирующим двухсторонним кинетико-постуральным дрожанием рук, однако у части больных отмечаются другие («плюсовые») расстройства: нарушение тандемной ходьбы, гипомимия, ахейрокинез и другие нарушения движения [3, 4]. Если выраженность дополнительных расстройств не позволяет диагностировать у больного другое заболевание, то такой вариант ЭТ называют полисимптомным, или «ЭТ-плюс»[6–8]. Более того, немоторным симптомам у пациентов с ЭТ в последние годы уделяют всё больше внимания: всё чаще сообщается о когнитивных, аффективных и поведенческих нарушениях, что не просто расширяет спектр клинических проявлений заболевания, но и позволяет рассматривать его в контексте нейродегенеративной патологии [9–12].

Мысль о том, что ЭТ представляет собой не единое заболевание, а, скорее, группу заболеваний с различными этиологией, патогенезом, патоморфологическим субстратом, клиническими проявлениями, реакцией на лечение — не нова. Ее время от времени высказывают различные авторы. Тремор, проявляющийся впервые после 65 лет, ранее обозначавшийся как сенильный тремор, имеет спорадический характер, его распространенность быстро увеличивается с возрастом, он связан с более высокой смертно-стью, более частой деменцией, тогда как тремор, дебютирующий в молодом возрасте, чаще имеет генетический характер и сопряжен с умеренным, но не с выраженным когнитивным дефицитом. Если ЭТ с ранним началом может не иметь нейродегенеративной природы, при этом он характеризуется более медленным прогрессированием и более редкими «плюсовыми» симптомами, то ЭТ с поздним началом может представлять собой отдельное нейродегенеративное заболевание. В нескольких проспективных популяционных исследованиях указана связь между ЭТ с последующим развитием деменции, прежде всего болезни Альцгеймера (БА). Возможно, что и нейропсихологические характеристики при различных вариантах ЭТ могут быть разными.

При нейропсихологическом тестировании умеренные отклонения от возрастной нормы, чаще в сфере внимания и регуляторных функций, выявляются не менее чем у трети больных ЭТ [22]. Нередко они сопровождаются аффективными нарушениями, прежде всего тревогой и депрессией, но не коррелируют с интенсивностью тремора. В целом они сопоставимы с когнитивным снижением на начальной стадии БП [23–25].

Ранее тревожно-депрессивные проявления считались, скорее, реактивными, возникающими в ответ на функциональные ограничения вследствие болезни, а также значительный косметический дефект, в настоящее время их чаще считают непосредственным проявлением самого заболевания. Более того, у больных ЭТ тревога и депрессия могут предшествовать развитию дрожательного гиперкинеза. По данным некоторых авторов, у пациентов с ЭТ наблюдаются определенные личностные особенности. Такие больные преувеличенно осторожны, консервативны, склонны избегать риска, чем похожи на больных с БП. В то же время в рамках ЭТ когнитивные нарушения не удается проследить до уровня деменции, поэтому в тех случаях, когда у пациента в конечном итоге развивается выраженный когнитивный дефект, можно говорить о том, что либо помимо ЭТ у больного параллельно развивается дементирующее заболевание, либо о том, что «эссенциальный тремор» представляет собой не самостоятельную нозологию, а дебютное проявление (продромальную стадию) другого заболевания, позднее приводящего к развитию деменции (см. далее).

Клинический опыт показывает, что имеется клиническое «перекрытие» между ЭТ, БП, деменцией с тельцами Леви, мозжечковыми дегенерациями, цервикальной дистонией. Возможно, что в тех случаях, которые феноменологически близки к клинике соответствующего заболевания, нейропсихологический синдром будет иметь свои особенности, однако это должно быть предметом специальных исследований.

 
ДРОЖАНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ БП

Вопреки обыденным представлениям и первоначальному названию («дрожательный паралич») тремор не является облигатным признаком БП. Как дрожание, так и когнитивные нарушения бывают представлены при БП количественно и качественно весьма вариабельно, что служит одним из факторов гетерогенности БП. Основным вариантом дрожания при БП является тремор покоя, который уменьшается или исчезает при движении. Уже в дебюте заболевания его можно обнаружить почти у 80 % пациентов, в последующем по мере прогрессирования заболевания его частота может снижаться. Но при БП возможны также постуральный тремор, возникающий при удержании позы (например, при удержании вытянутых вперед рук), или кинетический тремор, возникающий при движении (например, тремор в руке при выполнении пальценосовой пробы). При этом частота постурального и кинетического тремора может быть та же, что и у тремора покоя (в этом случае первый является продолжением второго при мышечном напряжении), но может быть и более высокой (на 1,5–2 Гц), отражая суперпозицию двух типов дрожания. В этой ситуации нередко наблюдается феномен так называемого возобновляющегося (re-emergent) тремора, который наблюдается в покое, пропадает при движении, а при удержании определенной позы (например, вытянутых рук) появляется не сразу, а спустя определенный латентный интервал, обычно несколько секунд. Патофизиологический механизм данного типа тремора предположительно идентичен тремору покоя. Интенционный тремор, возникающий при приближении к цели и характеризующийся осцилляциями в горизонтальной плоскости, исключает БП, однако у части пациентов с БП возможно терминальное усиление постурального тремора (непосредственно в момент попадания в цель), которое, в отличие от истинного интенционного тремора (при поражениях мозжечка), происходит в вертикальной, а не горизонтальной плоскости. Не менее чем у половины пациентов в дебюте заболевания выявляется постуральный/кинетический тремор, который, в отличие от ЭТ, довольно длительное время может быть резко асимметричным или односторонним (в одной руке, реже — ноге). В тех случаях, когда тремор покоя сочетается с постуральным/кинетическим, последний обычно опережает первый на несколько лет, обратная ситуация наблюдается реже. Хотя постуральнокинетический тремор неспецифичен для БП, с ним связаны более значительные функциональные ограничения.

Классические формы БП и ЭТ отличить легко, однако дифференциальный диагноз между дрожательной формой БП с минимальной брадикинезией и ригидностью и ЭТ с тремором покоя (который в этом случае бывает «продолжением» выраженного постурального тремора) и неустойчивостью при ходьбе бывает трудным. В обоих случаях при осмотре выявляется симптом «зубчатого колеса», возникающий в результате наложения тремора на нормальный или повышенный тонус, своего рода «пальпируемый тремор».

В основе паркинсонического тремора лежат осцилляции в сети — «моторная кора, вентролатеральный таламус, внутренний сегмент бледного шара (БШв), субталамическое ядро», причем поражение или дисфункция любого звена в этой цепи подавляет тремор, но где основной источник (пейсмейкер) осцилляций, остается неизвестным. Мозжечок также активируется, при акционном треморе в большей степени, чем при треморе покоя. Таким образом, церебеллоталамический (оливо-понто-церебелло-тала-мический) путь может быть единым конечным звеном для генерации любого типа тремора. При этом тремор покоя возникает за счет модифицирующего действия со стороны паллидума.

При БП, в отличие от ригидности и гипокинезии, тремор не коррелирует с выраженностью до-фаминергической дегенерации, оцениваемой с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной-эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с радиолигандами, тропными к нигростриарным окончаниям. В то же время снижение связывания серотонина (5-НТ1А) в области шва среднего мозга, наоборот, коррелирует с тяжестью тремора, но не с ригидностью или брадикинезией. Таким образом, дополнительная дегенерация нейротрансмиттерных систем, отличных от дофаминергической, может являться причиной «нетипичного поведения» тремора как симптома БП. Тем не менее леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) по-прежнему являются ведущими средствами коррекции тремора при БП.

Среди всех видов тремора при паркинсонизме наилучшей откликаемостью на лекарственные препараты обладает тремор покоя, однако другие типы тремора в некоторой степени также реагируют на терапию. Как правило, эффект дофаминергических препаратов на тремор вариабелен и менее предсказуем, чем на гипокинезию и ригидность. Тремор даже может усугубляться, это наиболее характерно для более высокочастотного акционного тремора. Все дофаминергические препараты уменьшают тремор покоя, при этом эффект леводопы примерно сопоставим с эффектом АДР: обе группы средств в средней тера-певтической дозе уменьшают тремор на 30–50 %. АДР особенно полезны у больных с дрожательной формой и относительно сохранным нейропсихологическим статусом. Пропранолол, холинолитики и амантадин, также способные умеренно уменьшать дрожание при БП, как и АДР, могут применяться лишь при относительно сохранном когнитивном статусе, ухудшает когнитивные функции и клоназепам, нередко назначаемый при дрожательной форме БП.

Особая трудность в лечении тремора при БП связана с частым развитием деменции, которая на том или ином этапе заболевания возникает практически у 80 % больных. Деменция при БП носит гетерогенный характер и представлена как минимум тремя отличающимися друг от друга фенотипами. Первый фенотип представляет собой подкорково-лобную деменцию, которая в целом носит умеренный характер, относительно редко сопровождается поведенческими нарушениями и имеет медленно прогрессирующее течение.

У значительной части таких больных развиваются различные варианты тремора. Второй фенотип напоминает деменцию с тельцами Леви, но развивается медленно и позднее, чем при этом заболевании. Третий фенотип характеризуется сочетанием БП с отдельными признаками болезни Альцгеймера, в частности с нарушением памяти гиппокампального типа. Больные БП с деменцией предрасположены к галлюцинациям, которые особенно часто провоцируются противопаркинсоническими препаратами. В связи с этим для лечения тремора у них не могут быть использованы не только холинолитики и трициклические антидепрессанты, но также, как правило, АДР и амантадин. С другой стороны, применение ингибиторов холинэстеразы у больных с деменцией может усилить тремор, однако степень усиления дрожания редко требует в этом случае изменения схемы лечения. В этой ситуации назначение Акатинола мемантина, обладающего не только антидементным, но и умеренным антитреморным действием, а также малых доз клозапина (при наличии психотических нарушений) может быть наиболее рациональным.

У большинства пациентов с акинетико-ригидной формой БП выявляется более распространенное поражение головного мозга. В пользу этого положения свидетельствует уменьшение тремора при прогрессировании заболевания — по мере увеличения обширности поражения. В то же время при дрожательной форме БП отмечена более выраженная атрофия некоторых отделов мозжечка, что указывает на важную роль церебелло-таламических связей не только при ЭТ, но и при БП. Ранее упоминалось, что дрожание при БП может указывать на сравнительно низкий риск развития деменции, однако эта закономерность не является абсолютной — она прослеживается не во всех исследованиях, к тому же отсутствует обратная корреляция между выраженностью тремора и когнитивных нарушений. Другой аспект проблемы — относительно высокая частота тремора при деменции с тельцами Леви (ДТЛ): примерно у половины пациентов с ДТЛ выявляется тот или другой тип дрожания, при этом для дрожательной формы ДТЛ характерно сложное сочетание тремора покоя и акционного тремора, а также нередкое наличие особых, аксиальных типов дрожания — тремора ходьбы и псевдоортостатического тремора стояния (низкочастотного дрожания в ногах при стоянии, не распространяющегося, в отличие от истинного ортостатического тремора, на область туловища). Следует учитывать, что ДТЛ находится в «близком род-стве» и по сути дела образует единый спектр с болезнью Паркинсона, отличаясь более широким, одномоментным, быстрым охватом дегенеративным процессом различных отделов мозга. Более того, при динамическом наблюдении в течение нескольких лет у части пациентов с ЭТ клиническая картина трансформируется в клинику ДТЛ, конверсия же ЭТ в клинику БП происходит реже и медленнее — в перспективе не менее 10–15 лет после появления дрожания.

 
ДРОЖАНИЕ И ДРУГИЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Уже упоминалось, что согласно эпидемиологическим данным, при ЭТ в несколько раз увеличивается риск развития деменции. Поскольку деменция большинством специалистов не включается в число непосредственных проявлений ЭТ, когнитивные нарушения рассматриваются скорее как следствие либо трансформации ЭТ в другие нозологические формы: БП, ДТЛ или БА, либо наслоения этих же болезней как сопутствующей патологии (к указанным состояниям следует добавить и цереброваскулярные за-болевания, особенно учитывая высокую частоту артериальной гипертензии у пожилых лиц с ЭТ). В то же время всё более привлекательной становится концепция, согласно которой ЭТ правильнее рассматривать не как самостоятельную нозологическую форму с высоким риском трансформации в другие заболевания, а, скорее, как относительно неспецифический синдром, которым способна дебютировать та или другая дегенеративная патология [23–26].

О неспецифическом характере ЭТ может свидетельствовать возможность развития у пациентов с ЭТ или ЭТ-подобным синдромом самых разных нейродегенеративных заболеваний. В отличие от истинного ЭТ, в подобных случаях другие признаки заболевания (включая деменцию) появляются в первые три года после дебютных симптомов. Выявление у части больных с ЭТ патоморфологических изменений, свойственных БА или ДТЛ, также позволяет предположить, что по крайней мере иногда дрожание служит предвестником более обширного дегенеративного процесса. Проведенное недавно в Колумбийском университете исследование показало, что при многолетнем наблюдении за больными ЭТ у 11 из 89 человек (12 %) были обнаружены изменения, характерные для прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), причем у половины из них отмечена деменция. Период между дебютом ЭТ и развитием деменции составлял от 5 до 47 лет. Распространенность ПНП в этой группе больных превышала таковую в среднем по популяции в 2–5 раз [26, 27]. В аналогичном канадском исследовании у двоих пациентов из 20 (10 %) также отмечались изменения, характерные для ПНП.

Учитывая возможную связь ЭТ с ПНП и БА, можно предполагать, что при ЭТ происходит нарушение метаболизма тау-протеина. Специалисты из Колумбийского университета (США) показали, что у 40 % пациентов с ЭТ, не имевших клиники деменции, выявляется, тем не менее, довольно высокая стадия по Брааку, которая определяется количеством нейрофибриллярных клубочков в определенных зонах мозга. Таким образом, можно полагать, что развитие ЭТ сопряжено со склонностью к агрегации тау-протеина, и это может играть решающую роль в развитии когнитивных нарушений при ЭТ.

При этом тремор может появляться на той стадии патологического процесса, когда развивается дисфункция систем, вероятно, замыкающихся на мозжечок, которые контролируют временную организацию и ритмику длинных нейрональных кругов, обеспечивающих те или иные виды деятельности мозга. В свою очередь, это может быть сопряжено с первично патологическим или компенсаторным повышением активности их отдельных звеньев, которое всё чаще находят на ранних стадиях нейродегенеративных забо-леваний. Более того, как показывают экспериментальные данные, избыточная нейрональная активность способна индуцировать внеклеточное высвобождение бета-амилоида и тау-протеина. Патоморфологические исследования свидетельствуют, что бета-амилоид особенно интенсивно откладывается в тех регионах мозга, где происходит конвергенция множественных нейронных сетей, т.е. в тех зонах, которые связаны с множеством других мозговых структур и имеют в связи с этим повышенные энергетические потребности. Высокая метаболическая активность может приводить к активизации неокислительных путей получения энергии, например аэробного гликолиза.

Показано, что гиперактивность длинных нейронных сетей может предшествовать развитию дегенеративных изменений при БА. Промежуточным этапом могут быть и нейровоспалительные изменения, через которые с дегенеративным процессом можно связать тревожные и депрессивные нарушения. Применение Акатинола мемантина может оказывать патогенетическое воздействие на различные стадии дегенеративного процесса, в частности отложение бета-амилоида и фосфорилирование тау-протеина, что может быть дополнительным аргументом в пользу применения мемантина при дрожательном (ЭТ или ЭТ-подобном) синдроме.

 
«ДРОЖАТЕЛЬНАЯ ДЕМЕНЦИЯ» ПРИ ДРУГИХ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Сочетание дрожания и деменции может наблюдаться при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, мультисистемной атрофии. Список более редких заболеваний, при которых возможно сочетание дрожания и деменции, достаточно внушителен и включает:
• синдром атаксии-паркинсонизма-тремора, связанный с ломкой Х-хромосомой;
• гепатолентикулярную дегенерацию;
• спиноцеребеллярные атаксии;
• болезнь Ниманна-Пика типа С;
• токсические энцефалопатии;
• хроническую травматическую энцефалопатию.

Особого внимания заслуживает синдром ломкой Х-хромосомы, который связан с увеличением числа повторов тринуклеотида ЦГГ (цитозингуанин-гуанин) в гене FMR-1 на длинном плече Х-хромосомы и проявляется двумя различными клиническими синдромами. При так называемой «полной» мутации, характеризующейся увеличением числа повторов ЦГГ до многих сотен или тысяч и повышенной ломкостью Х-хромосомы, основными проявлениями служат умственная отсталость, множественные аномалии развития (удлиненное лицо с оттопыренными ушами, массивная нижняя челюсть, высокий выступающий лоб, готическое нёбо), стереотипии, гиперактивность и т.д. Поражаются преимущественно мальчики, которые наследуют мутацию от материносителя. У девочек может наблюдаться легкая форма заболевания, которая характеризуется симптомами ограничительного поведения или социальной фобией, затруднениями при обучении. Синдром тремора и атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой, наблюдается в тех случаях, когда число повторов ЦГГ в гене FMR-1 колеблется от 55 до 200 («предмута-ция»), и проявляется главным образом у мужчин после 50 лет, нередко уже после того, как у их внуков диагностирована умственная отсталость. Основные проявления: прогрессирующий интенционный тремор и статолокомоторная атаксия. Могут также развиваться паркинсонизм, депрессия, деменция подкорково-лобного типа. Описаны единичные случаи заболевания у женщин — носителей предмутации. При МРТ выявляются атрофия больших полушарий, ствола и мозжечка, у 60 % пациентов — симметричные ги-перинтенсивные (в Т2-режиме) зоны в средней ножке мозжечка, перивентрикулярном белом веществе (в проекции лобной и теменной долей). Эти изменения и соответствующий семейный анамнез позволяют заподозрить диагноз. Подтвердить его можно с помощью генетического исследования. Поскольку данный синдром клинически перекрывается с более частыми ЭТ, поздними мозжечковыми дегенерациями, пра-вильный диагноз этим пациентам обычно ставят лишь спустя несколько лет.

 
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ТРЕМОРА

Ряд авторов в качестве ключевой причины когнитивного дефицита называют побочное действие лекарственных препаратов [13–17]. Выявление когнитивного дефицита у пациентов с дрожанием, а также повышенный риск развития

деменции при ЭТ имеет важное значение в силу того, что большинство антитреморных средств (если не все!) оказывают негативное влияние на когнитивную сферу, что ограничивает возможности их применения, особенно у лиц пожилого возраста с когнитивными нарушениями. К числу подобных средств относятся оба средства первого ряда примидон и пропранолол, а также другие бета-блокаторы, бензодиазепины (клоназепам и алпразолам), клозапин и некоторые другие. Так, опыт лечения топираматом у пожилых людей с когнитивными нарушениями показал риск снижения когнитивных функций на фоне применения этого препарата.

Следует обратить внимание и на обратное явление: применение ингибиторов холинэстеразы, часто используемых для коррекции деменции при БА, БПД и ДТЛ, может усиливать тремор. Возможным выходом в случае сочетания когнитивных нарушений и дрожания видится применение модулятора глутаматных рецепторов NMDA типа мемантина.

 
ПРИМЕНЕНИЕ МЕМАНТИНА ПРИ СОЧЕТАНИИ ДРОЖАНИЯ И КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

Мемантин, являясь неконкурентным низкоаффинным потенциал-зависимым антагонистом NMDA-рецепторов, блокирует катионный канал в состоянии покоя. Но при полной деполяризации мембраны мемантин удаляется из канала, что обеспечивает нормальную синаптическую передачу, восстанавливая соотношение сигнала и шумового фона. Блокируя внутриклеточный ток кальция, мемантин может оказывать нейропротекторный эффект [28].

Нейропротекторный потенциал мемантина показан в ряде преклинических исследований, проведенных in vitro и in vivo. Предотвращение гибели клеток, вызванной токсическим действием избытка глутамата, показано на культурах корковых, мозжечковых, мезэнцефальных и гиппокампальных нейронов. Способность мемантина предупреждать гибель клеток продемонстрирована и на экспериментальных моделях БА. В ряде экспериментальных работ показано, что мемантин способен защищать холинергические нейроны и их окончания от повреждения, связанного не только с эксайтотоксическим эффектом, но также с токсическим действием бета-амилоида, митохондриальной дисфункцией и нейровоспалительным процессом. Важную роль в нейропротективном эффекте мемантина может играть его способность блокировать экстрасинаптические NMDA-рецепторы.

Более того, на клеточных культурах показано, что нейропротекторный потенциал мемантина может быть связан с его способностью уменьшать аномальное гиперфосфорилирование тау-протеина и за счет этого — образование нейрофибриллярных клубочков, являющихся основным патоморфологическим маркером дегенеративного процесса при БА. Возможно, этот механизм не связан с глутаматергическим действием препарата. Мемантин может уменьшать фосфорилирование тау-протеина за счет восстановления активности протеин-фосфатазы 2а (PP-2A) либо подавления активности киназы гликогенсинтетазы-3ß (GSK-3ß). Показано, что мемантин повышает долю инактивированной фосфорилированной формы GSK-3ß — фермента, предположительно играющего основную роль в аномальном фосфорилировании тау-про-теина. Снижение уровня фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ отмечено на фоне лечения мемантином у пациентов с БА. Замедление дегенеративного процесса с образованием нейрофибриллярных клубочков в нейронах лобной и поясной коры может объяснить благоприятное влияние мемантина на такие поведенческие нарушения, как агрессия и возбуждение. Способность тормозить образование нейрофибриллярных клубочков может быть полезным не только при БА, но и при других таупатиях (например, некоторых формах лобно-височной деменции, прогрессирующем надъядерном параличе, кортикобазальной дегенерации и т.д.) [28].

Handforth и соавт. (2010) показали, что по меньшей мере у трети пациентов с ЭТ, принимающих мемантин в высокой дозе (как правило, превышающей 20 мг в сутки), отмечается уменьшение амплитуды тремора в среднем на 70 % (по данным акцелерометрии). При этом более высокие дозы сопряжены с более частыми побочными эффектами — головокружением, сонливостью, астенией. Таким образом, мемантин может быть использован по крайней мере у части больных ЭТ для уменьшения как когнитивных нарушений, так и дрожания. Ранее было показано, что мемантин уменьшает тремор при БП, а также уменьшает вы-раженность маятникообразного нистагма в дозе от 15 до 60 мг. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения положительного влияния мемантина на дрожательный гиперкинез у больных ЭТ. Результаты исследования мемантина отражают гетерогенность механизмов развития тремора [28].

Iseri и соавт. (2011) показали на гармалиновой модели транзиторного акционного тремора антитреморный эффект мемантина. При этом симптоматическое действие мемантина было умеренным и слабее, чем у этанола, однако, в отличие от последнего, Акатинол оказывал нейропротективный эффект, защищая нейроны мозжечка и нижних олив от токсического повреждения. Мемантин можно рассматривать как возможное средство для лечения по крайней мере части больных с ЭТ, особенно пожилого возраста [29].

В более широком клиническом плане Акатинол мемантин можно также рассматривать как средство лечения комбинации тремора и когнитивных нарушений при различных заболеваниях, включая БП, БА, БАС-лобная деменция, и некоторых других более редких нейродегенеративных заболеваний. Для оценки антитреморного эффекта Акатинола мемантина требуются дополнительные плацебо-контролируемые исследования.

 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частая ассоциация дрожательного гиперкинеза и когнитивного снижения настоятельно требует проведения когнитивного скрининга у лиц пожилого и среднего возраста, страдающих тремором.

При достижении когнитивных нарушений уровня деменции и выявлении дополнительных неврологических симптомов необходимо широкое обследование для уточнения причины «дрожательной деменции».

При комбинации когнитивного снижения с дрожательным гиперкинезом возможности применения антитреморных средств существенно ограничены; в этой ситуации наиболее перспективно применение Акатинола мемантина, способного оказывать положительное действие как на когнитивные функции, так и на тремор.

Литература

<sub>1. Dana C.L. Hereditary tremor. A hither to understand form of motorneurosis // Am. J. Med. Sci. 1887; 94: 386–393.
2. Иванова-Смоленская И.А. Эссенциальный тремор (клинический полиморфизм, патогенез, лечение): наследственные заболевания нервной системы. — Саратов, 1983. — С. 31–33.
3. Минор Л.С. К вопросу так называемого эссенциального и гередитарного тремора // Обзор психиатр., невропатол. и рефлексол. — 1927. — № 3. — С. 165–171.
4. Иванова-Смоленская И. А. Дрожательные гиперкинезы // Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению / под ред. В. Н. Штока и др. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 264–282.
5. Иванова-Смоленская И. А. Клинические варианты эссенциального тремора // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1979. — №3. — С. 291–298.
6. Левин О.С. Диагностика и лечение эссенциального тремора // Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств / под ред. В. Н. Штока. — М., 2000. — С. 90–102.
7. Jancovic J. Essential tremor: a heterogeneous disorders // Mov. Dis. 2002; 17: 638–644.
8. Левин О.С., Македонский П.В., Смоленцева И.Г., Лычева Н.Ю. Нейропсихологические нарушения у больных эссенциальным тремором // Невролигический журнал. — 2005. — № 4. — С. 25–31.
9. Marshall J. Observations on essential tremor // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1962; 65: 122–125.
10. Critchley E. Clinical manifestations of essential tremor // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1972; 35: 365–372.
11. Larsson T. & Sjogren T. Essential tremor. A clinical and genetic population study // Acta Psychiatr. Neurol. Scand. 1960; 36 (Suppl. 144): 1–176.
12. Lou J.S. & Jankovic J. Essential tremor: clinical correlates in 350 patients // Neurology 1991; 41: 234–238.
13. Koller W.C., Busenbark K. & Miner K. The relationship of essential tremor to other movement disorders: report on 678 patients. Essential Tremor Study Group // Ann. Neurol. 1994; 35: 717–723.
14. Kim J., Song I., Shim Y., Park J., Yoo J., Kim Y., et al. Cognitive impairment in essential tremor without dementia // J ClinNeurol 2009; 5: 81–84.
15. Festina V., Halbig T., Libow L. The pattern of cognitive-functional decline in elderly essential tremor patients: an exploratory-comparative study with Parkinson’s and Alzheimer’s disease patients // J Am Med Dir Assoc 2009; 10: 238–242.
16. Lombardi W., Woolston D., Roberts J., Gross R. Cognitive deficits in patients with essential tremor // Neurology 2001; 57: 785–790.
17. Higginson C., Wheelock V., Levine D., King D., Pappas C., Sigvardt K. Cognitive deficits in essential tremor consistent with frontosubcortical dysfunction // J Clin Exp Neuropsychol 2008; 30: 760–765.
18. Benito-Leon J., Louis E., Mitchell A., Bermejo-Pareja F. Elderly-onset essential tremor and mild cognitive impairment: a population-based study (NEDICES) // J Alzheimers Dis 2011; 23: 727–735.
19. Louis E. Essential tremor as a neuropsychiatric disorder // J Neurol Sci 2010; 289: 144–148.
20. Bermejo-Pareja F, Louis ED, Benito-Leоn J; Neurological Disorders in Central Spain (NEDICES) Study Group // Mov Disord. 2007 Aug 15; 22 (11): 1573–1580.
21. Thawani S., Schupf N., Louis E. D. Essential tremor is associated with dementia: prospective population-based study in New York // Neurology 2009; 73: 621–625.
22. Cerasa A, Messina D, Nicoletti G, Novellino F, Lanza P, Condino F, Arabia G, Salsone M, Quattrone .Cerebellar atrophy in essential tremor using an automated segmentation method // AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Jun; 30 (6): 1240–1243.
23. Middleton F., Strick P. Basal ganglia and cerebellar loops: motor and cognitive circuits // Brain Res Rev 2000; 31: 236–250.
24. Watson P. Nonmotor functions of the cerebellum// Psychol Bull 1978; 85: 944–967.
25. Peterburs J, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Working memory and verbal fluency deficits following cerebellar lesions: relation to interindividual differences in patient variables // Cerebellum 2010 Sep; 9 (3): 375–383.
26. Rajput A, Robinson CA, Rajput AH. Essential tremor course and disability: A clinicopathologic study of 20 cases // Neurology. 2004 Mar 23; 62 (6): 932–936.
27. Shill H., Adler C., Sabbagh M., Connor D., Caviness J., Hentz J., et al. Pathologic findings in prospectively ascertained essential tremor subjects // Neurology 2008; 70: 1452–1455.
28. Handforth A, Bordelon Y, Frucht S, Quesada A. A pilot efficacy and tolerability trial of memantine for essential tremor // Clinical Neuropharmacology 2010; 33 (5): 223–226.
29. Iseri P, Karson A, Gullu K et al. The effect of memantine in harmaline-induced tremor and neurodegeneration // Neuropharmacology. 2011; 61: 715–723.</sub>