.png "Издательство «Логос Пресс»")
В последние годы стремительно возрастает интерес к изучению человеческого микробиома, представляющего экологическое сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, и их генетического материала в различных нишах тела человека [1]. Проект «Микробиом
человека» (HMP) был начат в 2008 г. с целью разработки комплексной характеристики микробиома и анализа его роли в здоровье и заболеваниях людей. Первоначально в исследовании участвовали 242 добровольца, у которых был получен биоматериал из 18 локусов организма и проанализирован методом секвенирования 16S рРНК (rRNA) и анализа метагенома.
В организме содержится примерно в десять раз больше микробных клеток, чем клеток человека. Однако, хотя микроорганизмы в теле человека развивались вместе с человеком, отношения не всегда идеальны [2]. Термин «микробиота» относится к микробам, живущим внутри у индивида, а термин «микробиом» обозначает совокупность геномов, генов и продуктов микробов, присутствующих в конкретном хозяине. Приблизительно 1000 видов микробиоты присутствуют в кишечнике взрослого человека. Наиболее распространенные виды относятся к типу Firmicutes и Bacteroidetes. Другие распространенные виды относятся к Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia и Cyanobacteria [3]. Действительно, в нашем организме по крайней мере столькоже микробных клеток, сколько человеческих клеток [4], что бросает вызов традиционным представлениям о «я» человека и подталкивает нас к пониманию того, как люди взаимодействуют с микробами на протяжении всей нашей жизни [5]. Тонкий баланс микробиоты очень важен для здоровья, потому что дисбактериоз увеличивает восприимчивость хозяина к болезням. Отклонение от «нормального» кишечного микробиома обнаружено при различных заболеваниях и состояниях, включая воспалительные заболевания кишечника, колоректальный рак, ожирение/метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, рак молочной железы, аутоиммунные заболевания, аутизм, посттравматическое стрессовое расстройство и повышенную чувствительность к висцеральной боли [6–13].
Мочевые пути, ранее считавшиеся стерильной нишей тела человека, стали хозяином множества бактерий у здоровых людей, что произвело революцию в области исследований в урологии [14, 15]. Исследования последних лет с применением методов молекулярной биологии показали, что моча здорового человека не является стерильной, а содержит свой, уникальный микробиом. При этом он отличается от микробиома пациентов с хроническими тазовыми болевыми синдромами: ХП/СХТБ и синдромом болезненного мочевого пузыря (СБМП). В то же время получены данные о связи состояния кишечного микробиома с рядом урологических заболеваний, например снижение содержания в нем микроорганизма Oxalobacter formigenes увеличивает риск развития кальций-оксалатного нефролитиаза. Продолжается изучение роли микроорганизмов в этиопатогенезе рака мочевого пузыря, предстательной железы. Несомненный интерес представляют исследования микробиома у пациентов, страдающих хронической тазовой болью (ХТБ) [16, 17].
Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ), характеризующийся многочисленными симптомами, среди которых доминирует боль, существенно влияет на качество жизни 10–15% мужчин разных возрастных групп. В США ежегодно до 2 млн мужчин обращаются к врачу
по поводу простатита. Помимо ХТБ пациенты отмечают расстройства мочеиспускания, боль при эякуляции, сексуальную дисфункцию, дисфункцию тазового дна, депрессию и/или психосоциальные расстройства. Многие пациенты первоначально получают лечение в связи с доказанной или недоказанной инфекцией мочеполовой системы. Проводятся ненужные, пролонгированные курсы антибактериальной терапии хронического бактериального простатита, оказывающие негативное воздействие в том числе и на кишечный микробиом. Лабораторные тесты в 90% случаев не выявляют клинически значимого возбудителя. ХП/СХТБ является мультифакторным заболеванием и требует междисциплинарного подхода в лечении, основанного на фенотипировании пациентов по классификации UPOINT, в основе которой лежит фенотипирование пациента [домены: Мочевой (Urology); Психосоциальный (Psychology); Органспецифический (Organ specific); Инфекционный (Infection); Неврологический/системный (Neurological); Болевой, мышечно-спастический (Tender muscle)] [18, 19].
Shoskes с соавт. (2016) провели клиническое исследование корреляции выраженности симптомов ХП/СХТБ по шкале NIH-CPSI и шести доменов классификации UPOINT, в зависимости от состояния кишечного микробиома [20]. Анализ показал более низкое альфа-разнообразие кишечного микробиома у пациентов с ХП/СХТБ по сравнению с демографически схожими участниками контрольной группы, существенное различие микробных видов между двумя группами, недостаточное представительство рода Prevotella, который колонизирует желудочно-кишечный тракт и, возможно, играет роль в уменьшении степени выраженности воспаления. Параллельное изучение микробиома мочи этих пациентов выявило более высокое альфа-разнообразие по сравнению с контрольной группой, несмотря на проведенные ранее неоднократные курсы антибактериальной
терапии [21]. В отличии от кишечного микробиома, состояние микробиома мочи имело значительную корреляцию со степенью тяжести симптомов, их продолжительностью, выраженностью психосоциального и неврологического фенотипических доменов по классификации UPOINT. Авторы исследования считают, что наблюдаемые различия микробиома кишечника и мочи представляют более надежный биомаркер для диагностики ХП/СХТБ у пациентов с ХТБ по сравнению с клиническими или фенотипическими данными.
Различия микробиома выявлены также при обследовании пациенток, страдающих другим, недостаточно понятным тазовым болевым синдромом — СБМП. В то время как анализ микробиома влагалища пациенток этой группы не выявил существенных различий по сравнению с контрольной, анализ кишечного микробиома выявил разный видовой состав, что может служить потенциальным биомаркером заболевания. В другом исследовании у женщин с СБМП/интерстициальным циститом выявлено более низкое альфа-разнообразие микробиома мочи [22, 23].
Значительный объем исследований связан с физиологическим ответом на хронические и повторяющиеся стрессовые события в жизни и их влиянием на развитие хронических болевых синдромов. В широком смысле стресс является нарушением гомеостаза, который может быть реальным или ожидаемым, физическим или психологическим по своей природе. Физиологический ответ на стресс вовлекает нервную, иммунную и эндокринную системы; системы, развитие и функционирование которых всё чаще связывают с влиянием микробиоты кишечника [24]. И наоборот, воздействие стресса может повлиять на структуру и функцию самой микробиоты; следовательно, центральным направлением исследований социальных факторов и микробиома, вероятно, будет раскрытие роли социально обусловленного стресса, психологической травмы и неблагоприятных жизненных событий в формировании структуры и функции микробиоты. Концепция о том, что стресс и его медиаторы могут напрямую изменять кишечный микробиом, появилась совсем недавно. В частности, нейроэндокринные медиаторы стресса, особенно норэпинефрин, оказывают непосредственное
влияние на рост микробных бактерий в кишечнике [25], включая усиление роста бактерий, таких как E. coli, и экспрессию различных типов факторов вирулентности, которые увеличивают тяжесть заболевания. Связь между головным мозгом и кишечной микробиотой является сложной и двунаправленной, происходящей главным образом через гипоталамо-гипофизарную ось, блуждающий нерв и кишечное нервное сплетение [26]. В последнее десятиле тие большое количество исследований посвящено значению гипотетической оси «микробиом— кишечник — головной мозг» (MGB) [27–30]. В пределах этой оси микробиота в кишечнике влияет на функцию мозга через три пути, которые проводят двунаправленный поток информации. Первым из них является иммунорегуляторный путь, при котором микробиота взаимодействует с иммунными клетками таким образом, что влияет на уровни цитокинов, цитокинетического фактора реакции и простагландина E2. В результате нарушается работа мозга. Второй — нейроэндокринный путь. В кишечнике более 20 видов энтероэндокринных клеток, которые составляют самый большой эндокринный орган в организме человека. Микробиом кишечника может влиять на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось и центральную нервную систему (ЦНС), регулируя секрецию нейротрансмиттеров, таких как кортизол, триптофан и серотонин (5-НТ). Третьим является путь блуждающего нерва, в котором кишечная нервная система играет важную роль. Анатомические данные указывают на то, что сенсорные нейроны кишечного мицеллярного сплетения подвергаются воздействию микробиоты кишечника. Эти нейроны образуют синаптические контакты с моторными нейронами в кишечнике, которые участвуют в регуляции моторики кишечника и секреции кишечного гормона. Кишечная нервная система также образует синаптические связи с блуждающим нервом, который соединяет кишечник с мозгом и представляет собой путь передачи информации, который может быть описан как кишечный путь: микробиота — кишечная нервная система (ENS) — вагус — головной мозг. Кроме того, нейротоксичные метаболиты, такие как D-молочная кислота и аммиак, продуцируемые микробиотой кишечника, могут проходить через блуждающий нерв в ЦНС, влияя тем самым на функцию мозга, стрессовые реакции и структуру сна. Точно так же ЦНС может регулировать состав кишечной микробиоты через эти три пути. Например, ось HPA регулирует перистальтику кишечника и контролирует функции эпителиальных клеток, тем самым влияя на окружающую среду кишечной микробиоты, включая проницаемость кишечника, и дополнительно изменяя состав микробиоты кишечника [31].
Хороший сон и настроение важны для здоровья и поддержания активности людей. Многочисленные исследования показали, что частота возникновения бессонницы и депрессивных расстройств связана с биологическими ритмами, функцией иммунной системы и метаболизмом питательных веществ, но точный механизм еще не ясен. Существуют значительные свидетельства того, что кишечный микробиом не только влияет на пищеварительные, метаболические и иммунные функции хозяина, но также регулирует сон и психические состояния хозяина через ось «микробиом — кишечник — головной мозг». Предварительные данные указывают на то, что микроорганизмы и циркадные гены могут взаимодействовать друг с другом. Характеристики желудочно-кишечного микробиома и метаболизма связаны со сном хозяина и циркадным ритмом. Более того, эмоции и физиологический стресс также могут влиять на состав кишечных микроорганизмов. Микробиом кишечника и воспаление могут быть связаны с потерей сна, циркадным смещением, аффективными расстройствами и нарушением обмена веществ. В последние годы роли оси «головной мозг — кишечник» в психоневрологических расстройствах уделяется всё больше внимания. Эпидемиологические исследования показали, что функциональная диспепсия (FD) и синдром раздраженного кишечника (IBS) тесно связаны с психосоциальными факторами. Более 50% пациентов с СРК имеют сопутствующую депрессию, беспокойство или проблемы со сном. Психологическое консультирование или антидепрессивная терапия эффективны для некоторых пациентов с СРК [32–34]. Депрессия и генерализованное тревожное расстройство (GAD) часто связаны с желудочно-кишечными расстройствами [35]. Всё больше исследований показывают, что кишечная микробиота может регулировать сон и психическое состояние. Выяснение механизмов, лежащих в основе взаимодействия кишечной микробиоты и нервной системы, помогает нам понять нарушения сна и аффективные расстройства и найти оптимизированные способы их лечения. Кишечное микробное сообщество имеет ритмические колебания в его структуре и функции. В результате кишечный эпителий подвергается воздействию различных видов бактерий и их метаболитов в течение дня. В свою очередь, циркадный ритм микробиоты управляет транскрипцией генов циркадных часов хозяина и влияет на эпигенетические модификации и колебания уровня метаболитов. Следовательно, должна существовать конкретная связь между кишечной микробиотой и циркадными часами хозяина [36, 37].
Депрессия и сон тесно связаны с циркадной активностью. Например, депрессивные пациенты часто испытывают более легкие симптомы ночью и более тяжелые симптомы утром. Кроме того, клиническими проявлениями сезонного аффективного расстройства являются депрессивные симптомы,
связанные с конкретными временами года. Возникновение этого расстройства также связано с биологическими ритмами, такими как продолжительность дня и интенсивность окружающего света [38]. Это свидетельствует о тесной взаимосвязи между депрессией и биологическими ритмами.
По мере развития науки о микробиоме социальные эпидемиологи могут внести свой вклад в понимание того, как более широкая социальная среда формирует микробиом в течение всей жизни. Социальные и биологические процессы взаимодействуют на протяжении всей жизни и приводят к последствиям для здоровья, включая постоянное неравенство в отношении здоровья по социально-экономическому статусу. Механизмы, с помощью которых социальные и демографические факторы формируют микробиом в течение всей жизни, не совсем понятны, но их важность была подчеркнута недавними данными о том, что генетические факторы объясняют небольшие различия в кишечном микробиоме, оставляя факторы окружающей среды в качестве доминирующей детерминанты [39]. Но что представляет собой «среда» в отношении микробиома? Необходимо более широкое рассмотрение того, как социальные, физические и психосоциальные среды формируют микробиом в течение жизненного цикла, чтобы понять различия на уровне индивидуума и популяции в микробиоме, и в конечном итоге как на него повлиять [40].
Проведены исследования роли оси «микробиом — кишечник — мозг» на состояние пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). ЧМТ является основной причиной смерти и инвалидности, которая представляет собой один из наиболее распространенных видов травм, получаемых населением всего мира. Известно, что она вызывает массовую потерю нейронов и окислительный стресс в области коры вокруг места образования удара [41, 42]. Повреждения головного мозга также вызывают дисбаланс и желудочно-кишечную дисфункцию. В частности, дисфункция кишечного барьера является результатом высокого уровня эндотоксинов в плазме и повышенной кишечной проницаемости после ЧМТ, и данные также указывают на влияние микробиоты кишечника на мозг через указанную ось [43, 44].
Двунаправленное влияние кишечника на мозг модулирует нейровоспалительный процесс, происходящий во время ЧМТ и в последующие часы, дни или недели. Микробиота кишечника также может влиять на функцию мозга и поведение через периферическую и центральную иммунную систему, влияя на уровень циркулирующих цитокинов, которые могут действовать на соответствующие рецепторы в нейронах, глиальных и эндотелиальных клетках. Кишечный микробиом является мощным регулятором иммунной системы; воспалительные изменения, возникающие после травмы головного мозга, являются немедленными и иллюстрируют, как повреждение коры может привести к воспалительным последствиям в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Микробиота кишечника, вероятно, играет роль в регуляции кишечной барьерной функции, которая предотвращает проникновение патогенных соединений, а дисфункция кишечного барьера связана с ЧМТ [45, 46]. Здоровая кишечная микробиота имеет решающее значение для предотвращения бактериальной транслокации. Пробиотики могут принести пользу для здоровья мозга после ЧМТ. Экспериментальные данные, полученные при моделировании инсульта и травм спинного мозга, подтверждают гипотезу о том, что повреждение ЦНС вызывает последующее воздействие на микробиом кишечника, а лечение, направленное на биоразнообразие в кишечнике, может повлиять на исход повреждения ЦНС [48, 49].
Различия в образе жизни и поведении людей, таких как диета, курение и прием лекарств, могут играть важную роль в формировании связей между социальными факторами и микробиомом [50]. Считается, что диета является сильным детерминантом состава и разнообразия кишечного микробиома и способна быстро изменять микробиом и влиять на него в долгосрочной перспективе [51, 52]. В целом диеты с высоким содержанием животного жира и белка имеют тенденцию увеличивать количество кишечных бактерий, связанных с системным воспалением, сниженной чувствительностью к инсулину и более высоким уровнем холестерина и ЛПНП [53]. Напротив, клетчатка, крахмал и антиоксидантные полифенолы, содержащиеся в свежих фруктах и овощах, семенах, чае, какао и вине, способствуют развитию полезных комменсалов, таких как Bifidobacterium, Lactobacillus и Eubacterium, которые уменьшают воспаление и способствуют укреплению кишечного барьера. Ряд экспериментальных исследований на мышах показывают, что курение изменяет микробиоту кишечника, что приводит к дисбиозу, обогащению патогенными микроорганизмами и воспалительному микроокружению в кишечнике [54]. Несколько исследований на людях показывают, что курение табака также изменяет микробиом полости рта, при этом структурные изменения согласуются с усилением анаэробиоза наряду с пролиферацией патогенов и снижением устойчивости к колонизации в биопленках полости рта [55, 56]. Воздействие алкоголя на микробиом полости рта и кишечника не так хорошо изучено, как влияние табака, но данные начинают появляться. У подгруппы алкоголиков был обнаружен дисбактериоз толстой кишки, характеризующийся более низким содержанием бактероидов и более высоким содержанием протеобактерий (с высоким содержанием патогенных микроорганизмов) [57].
Социальные различия в использовании лекарств и их влияние на микробиом еще недостаточно изучены. Воздействие антибиотиков является общеизвестным фактором, определяющим характеристики микробиоты кишечника, что приводит к истощению разнообразия и изменению состава с длительным эффектом [58]. Многие другие широко используемые препараты, включая ингибиторы протонного насоса (ИПП), метформин, статины, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антипсихотики, все связаны с изменениями в микробиоме кишечника [59].
Таким образом, краткий обзор результатов последних исследований показал значение микробиома человека для сохранения здоровья и необходимость дальнейшего его изучения. Регулирование разнообразия и баланса в здоровом кишечнике по-прежнему является активной областью исследований, впервые проведенных в рамках проекта Human Microbiome Project. Вероятная связь состояния микробиома кишечника и мочи с развитием ряда хронических тазовых болевых синдромов укрепляет наше мнение о необходимости обязательного формирования междисциплинарного
подхода к обследованию и лечению пациентов этих групп и дальнейшее изучение микробиома человека может стать одним из значимых звеньев этого подхода.
Литература
1. NIH HMP Working Group, Peterson J, Garges S, et al. The NIH Human Microbiome Project // Genome Res 2009; 19: 2317–23.
2. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al. The human microbiome project // Nature 2007; 449: 804–10.
3. Cеnit MC, Matzaraki V, Tigchelaar EF, Zhernakova A. Rapidly expanding knowledge on the role of the gut microbiome in health and disease // Biochim Biophys Acta (2014) 1842: 1981–92. 10.1016/j. bbadis. 2014.05.023
4. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body // PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533. doi: 10.1371/journal. pbio. 1002533.
5. Rees T, Bosch T, Douglas AE. How the microbiome challenges our concept of self // PLoS Biol. 2018; 16 (2): e2005358. doi: 10.1371/journal. pbio. 2005358
6. Schulberg J, De CruzP.Characterisation and therapeutic manipulation of the gut microbiome in inflammatory bowel disease // Intern Med J 2016; 46: 266–73.
7. Geurts L, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Gut microbiota controls adipose tissue expansion, gut barrier and glucose metabolism: novel insights into molecular targets and interventions using prebiotics // Benef Microbes 2014; 5: 3–17.
8. Gagnière J, Raisch J, Veziant J, et al. Gut microbiota imbalance and colorectal cancer // World J Gastroenterol 2016; 22: 501–18.
9. Rigoni R, Fontana E, Guglielmetti S, et al. Intestinal microbiota sustains inflammation and autoimmunity induced by hypomorphic RAG defects // J Exp Med 2016; 213: 355–75.
10.Moloney RD, Johnson AC, O»Mahony SM, et al. Stress and the Microbiota— Gut— Brain Axis in Visceral Pain: Relevance to Irritable Bowel Syndrome // CNS Neurosci Ther 2016; 22: 102–17.
11.Winer DA, Luck H, Tsai S, et al. The Intestinal Immune System in Obesity and Insulin Resistance // Cell Metab 2016; 23: 413–26.
12.Xuan C, Shamonki JM, Chung A, et al. Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer // PLoS One 2014; 9: e83744.
13.Luna RA, Savidge TC, Williams KC. The Brain— Gut— Microbiome Axis: What Role Does It Play in Autism Spectrum Disorder? // Curr Dev Disord Rep 2016; 3: 75–81.
14.Коган М. И., Набока Ю. Л., Ибишев Х.С., Гудима И. А. Нестерильность мочи здорового человека— новая парадигма в медицине // Урология.— 2014.— № 5.— С. 48–52.
15.Thomas-White K, Brady M, Wolfe AJ, Mueller ER. The bladder is not sterile: History and current discoveries on the urinary microbiome // Curr Bladder Dysfunct Rep. 2016 Mar; 11 (1): 18–24.
16.Liss MA, White JR, Goros M et al. Metabolic Biosynthesis Pathways Identified from Fecal Microbiome Associated with Prostate Cancer // Eur Urol. 2018; 74 (5): 575–582. doi: 10.1016/j. eururo. 2018.06.033.
17.Magistro G, Stief CG. The Urinary Tract Microbiome: The Answer to All Our Open Questions? // Eur Urol Focus. 2019; 5 (1): 36–38. doi: 10.1016/j. euf. 2018.06.011.
18.Arora HC, Eng C, Shoskes DA. Gut microbiome and chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome // Ann Transl Med 2017; 5 (2): 30. doi: 10.21037/atm. 2016.12.32.
19.Shoskes DA, Nickel JC, Rackley RR, et al. Clinical phenotyping in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and interstitial cystitis: a management strategy for urologic chronic pelvic pain syndromes // Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12: 177–83.
20.Shoskes DA, Wang H, Polackwich AS, et al. Analysis of Gut Microbiome Reveals Significant Differences between Men with Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome and Controls // J Urol 2016; 196: 435–41.
21.Shoskes DA, Altemus J, Polackwich AS, et al. The Urinary Microbiome Differs Significantly Between Patients With Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome and Controls as Well as Between Patients With Different Clinical Phenotypes // Urology 2016; 92: 26–32.
22.Braundmeier-Fleming A, Russell NT, Yang W, et al. Stool-based biomarkers of interstitial cystitis/bladder pain syndrome // Sci Rep 2016; 6: 26083.
23.Nickel JC, Stephens A, Landis JR, et al. Assessment of the Lower Urinary Tract Microbiota during Symptom Flare in Women with Urologic Chronic Pelvic Pain Syndrome: A MAPP Network Study // J Urol 2016; 195: 356–62.
24.Obata Y, Pachnis V. The Effect of Microbiota and the Immune System on the Development and Organization of the Enteric Nervous System // Gastroenterology. 2016 Nov; 151 (5): 836–844. doi: 10.1053/j. gastro. 2016.07.044.
25.Galley JD, Nelson MC, Yu Z et al. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the colonic mucosa — associated microbiota // BMC Microbiol. 2014; 14: 189. doi: 10.1186/1471–2180–14–189.
26.Lima-Ojeda JM, Rupprecht R, Baghai TC. «I Am I and My Bacterial Circumstances»: Linking Gut Microbiome, Neurodevelopment, and Depression // Front Psychiatry. 2017; 8: 153. doi: 10.3389/fpsyt. 2017.00153.
27.BercikP.The microbiota— gut— brain axis: learning from intestinal bacteria? // Gut (2011) 60: 288–9. 10.1136/gut. 2010.226779.
28.Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota // J Clin Invest. 2015; 125 (3): 926–38. doi: 10.1172/JCI76304.
29.Dinan TG, Cryan JF. The Microbiome— Gut— Brain Axis in Health and Disease // Gastroenterol Clin North Am. 2017 Mar; 46 (1): 77–89. doi: 10.1016/j. gtc. 2016.09.007.
30.Kim YK, Shin C.The Microbiota — Gut — Brain Axis in Neuropsychiatric Disorders: Pathophysiological Mechanisms and Novel Treatments // Curr Neuropharmacol. 2018; 16 (5): 559–573. doi: 10.2174/1570159X15666170915141036.
31.van de Wouw M, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota — Gut — Brain Axis: Modulator of Host Metabolism and Appetite // J Nutr. 2017 May; 147 (5): 727–745. doi: 10.3945/jn. 116.240481.
32.Eriksson EM, Andrén KI, Kurlberg GK, Eriksson HT. Aspects of the non-pharmacological treatment of irritable bowel syndrome // World J Gastroenterol. 2015; 21: 11439–49. 10.3748/wjg. v21. i40.11439.
33.Gracie DJ, Hamlin PJ, Ford AC. Longitudinal impact of IBS-type symptoms on disease activity, healthcare utilization, psychological health, and quality of life in inflammatory bowel disease // Am J Gastroenterol. 2018; 113: 702–1210.1038/s41395–018–0021— z.
34.Halland M, Saito YA. Irritable bowel syndrome: new and emerging treatments // BMJ 2015; 350: h1622. 10.1136/bmj. h1622.
35.Hegeman JM, Kok RM, van der Mast RC, Giltay EJ. Phenomenology of depression in older compared with younger adults: meta-analysis // Br J Psychiatry 2012; 200: 275–81. 10.1192/bjp. bp. 111.095950.
36.Flowers SA, Ellingrod VL. The microbiome in mental health: potential contribution of gut microbiota in disease and pharmacotherapy management // Pharmacotherapy 2015; 35: 910–6. 10.1002/phar. 1640.
37.Thaiss CA, Levy M, Korem T, Dohnalová L, Shapiro H, Jaitin DA, et al.. Microbiota diurnal rhythmicity programs host transcriptome oscillations // Cell 2016; 167: 1495–510 e12. 10.1016/j. cell. 2016.11.003.
38.Srinivasan V, Singh J, Pandi-Perumal SR, Brown GM, Spence DW, Cardinali DP. Jet lag, circadian rhythm sleep disturbances, and depression: the role of melatonin and its analogs // Adv Ther. 2010; 27: 796–813. 10.1007/s12325–010–0065— y.
39.Rothschild D et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota // Nature. 2018; 555 (7695): 210–215. doi: 10.1038/nature25973.
40.Prescott SL, Wegienka G, Logan AC, Katz DL. Dysbiotic drift and biopsychosocial medicine: how the microbiome links personal, public and planetary health // Biopsychosoc Med. 2018 May 3; 12: 7. doi: 10.1186/s13030–018–0126— z.
41.Dewan MC, Rattani A, Gupta S, Baticulon RE, Hung YC, Punchak M, et al.. Estimating the global incidence of traumatic brain injury // J Neurosurg. 2018; 10.3171/2017.10. JNS17352. [Epub ahead of print]
42.Abdul-Muneer PM, Chandra N, Haorah J. Interactions of oxidative stress and neurovascular inflammation in the pathogenesis of traumatic brain injury // Mol Neurobiol. 2015; 51: 966–79. 10.1007/s12035–014–8752–3.
43.Sundman MH, Chen NK, Subbian V, Chou YH. The bidirectional gut — brain — microbiota axis as a potential nexus between traumatic brain injury, inflammation, and disease // Brain Behav Immun. 2017; 66: 31–44. 10.1016/j. bbi. 2017.05.009.
44.Hang CH, Shi JX, Li JS, Wu W, Yin HX. Alterations of intestinal mucosa structure and barrier function following traumatic brain injury in rats // World J Gastroenterol. 2003; 9: 2776–81. 10.3748/wjg. v9. i12.2776.
45.Benakis C, Brea D, Caballero S, Faraco G, Moore J, Murphy M, et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal gammadelta T cells // Nat Med. 2016; 22: 516–23. 10.1038/nm. 4068.
46.Li H, Sun J, Du J, Wang F, Fang R, Yu C, et al. Clostridium butyricum exerts a neuroprotective effect in a mouse model of traumatic brain injury via the gut— brain axis // Neurogastroenterol Motil. 2018; 30: e13260. 10.1111/nmo. 13260.
47.Treangen et al. Traumatic Brain Injury in Mice Induces Acute Bacterial Dysbiosis Within the Fecal Microbiome // Front. Immunol. 9: 2757. doi: 10.3389/fimmu. 2018.02757.
48.Kigerl KA, Hall JC, Wang L, Mo X, Yu Z, Popovich PG. Gut dysbiosis impairs recovery after spinal cord injury // J Exp Med. 2016; 213: 2603–20. 10.1084/jem. 20151345.
49.Human Microbiome Project C Structure, function and diversity of the healthy human microbiome // Nature 2012; 486: 207–14. 10.1038/nature11234.
50.Saint Onge JM, Krueger PM. Health lifestyle behaviors among U. S. adults // SSM Popul Health. 2017; 3: 89–98.
51.David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome // Nature. 2014; 505 (7484): 559–563.
52.Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes // Science. 2011; 334 (6052): 105–108.
53.Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health // J Transl Med. 2017; 15 (1): 73.
54.Savin Z, Kivity S, Yonath H, Yehuda S. Smoking and the intestinal microbiome // Arch Microbiol. 2018; 200: 677–684.
55.Wu J, Peters BA, Dominianni C, Zhang Y, Pei Z, Yang L, et al. Cigarette smoking and the oral microbiome in a large study of American adults. In: The ISME journal, vol. 10; 2016. p. 2435–46.
56.Kumar PS, et al. Tobacco smoking affects bacterial acquisition and colonization in oral biofilms // Infect Immun. 2011: IAI. 05371–11.
57.Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H, et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 302 (9): G966— G978.
58.Becattini S, Taur Y, Pamer EG. Antibiotic — induced changes in the intestinal microbiota and disease // Trends Mol Med. 2016; 22 (6): 458–478.
59.Le Bastard Q, et al. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications // Aliment Pharmacol Ther. 2018; 47 (3): 332–345.
