Достижения в терапии агонистами рецептора ГПП-1 при боли и их будущий потенциал

ВВЕДЕНИЕ

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пепти‑ да-1 (АР-ГПП-1) — класс фармацевтических препаратов, использующихся для лечения двух распространенных во всем мире метаболических нарушений: сахарного диабета 2 типа (СД2) и ожирения [1]. Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (Р-ГПП-1), изначально идентифицированный природный фенотип, синтезируется и секретируется кишечными эндокринными L летками и определенными нейронами в ядре одиночного тракта в стволе мозга [2]. Его высвобождение стимулируется поступлением питательных веществ в пищеварительный тракт и нейроэндокринной стимуляцией, что вызывает несколько ключевых метаболических реакций, включая усиле‑ ние секреции инсулина, подавление высвобождения глюкагона, задержку опорожнения желудка и по‑ вышение чувства сытости за счет периферических и центральных механизмов [1]. Тем не менее, время полувыведения ГПП-1 из крови скорее эфемерно и составляет всего 1–2 минуты из‑за быстрого ферментативного разрушения дипептидилпептидазой IV (ДПП-4), которая заметно ограничивает его биологическую эффективность [3–5]. Чтобы преодолеть это ограничение, структура аналогов ГПП-1 была значительно изменена, чтобы сделать их устойчивыми к расщеплению, сохранив фармакологические функции [6, 7]. В настоящее время в этот класс включены несколько аналогов ГПП-1, таких как экзенатид, лираглутид, дулаглутид, семаглутид и тирзепатид [1].

Р-ГПП-1, рецептор, связанный с G-белком клас‑ са В (GPCR), широко экспрессируется на поверхностях разных клеток, в том числе поджелудочной железы, кишечника и головного мозга [8]. При активации под действием АР-ГПП-1 Р-ГПП-1 инициирует различные внутриклеточные каскады, такие как путь циклической аденозинмонофосфатазы (цАМФ) / протеинкиназы A (ПКА) и сигнальный путь фосфатидилинозит-3‑киназы (PI3K) / протекникиназы B (Akt) [1, 9]...